Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364141
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62791)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21692)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8693)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3462)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20644)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Реферат: Все участники настоящего клинического исследования дали письменное согласие на его проведение с учетом рекомендаций, касающихся экспериментов с участием людей.

Название: Все участники настоящего клинического исследования дали письменное согласие на его проведение с учетом рекомендаций, касающихся экспериментов с участием людей.
Раздел: Остальные рефераты
Тип: реферат Добавлен 01:17:57 03 октября 2011 Похожие работы
Просмотров: 6 Комментариев: 0 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

Сохранение иммунологической памяти в течение 13 лет у реципиентов рекомбинантной HBV вакцины.

Barbara Watson a *, David J. West b , Andrew Chilkatowsky a ,

Sharon Piercy a , Virginia A. Ioli b

a Albert Einstein Medical Center & The Philadelphia Department of Healt h, D i6ision of Disease Contro l, Immunization Progra m,

500 S. Broad Stree t, Philadelphi a, PA 19146, USA

b Merck Research Laboratorie s, West Poin t, PA 19486, USA

Реферат

Все участники настоящего клинического исследования дали письменное согласие на его проведение с учетом рекомендаций, касающихся экспериментов с участием людей. Бустерная доза вакцины, введенная 18 подросткам (иммунизированным в детском возрасте) и 7 взрослым людям, прошедшим 13 годами ранее курс вакцинации (3 дозы) рекомбинантной вакциной против гепатита В, индуцировала мощный вторичный гуморальный ответ, подтвердив наличие иммунологической памяти к HBsAG у вакцинируемых. Через неделю после бустерной вакцинации GMT анти-HBs выросли в 11-24 раза, достигнув 52-319-кратного увеличения по истечении 4 недель. Обращает на себя внимание тот факт, что выраженный иммунный ответ на бустерную дозу вакцины наблюдался даже у тех участников исследования (5человек), у которых титр анти-HBs до бустерной иммунизации составлял менее 10 mIU/ml.

1.Введение

Первостепенной задачей программ вакцинации против гепатита В является достижение максимального охвата прививками путем проведения первичного курса иммунизации, в результате которого у преобладающей части вакцинируемых формируется протективный уровень антител. Многочисленные исследования эффективности плазменных HBV вакцин продемонстрировали пост-вакцинальное образование антител к HBsAg (анти-HBs) на уровне, превышающем или равном 10 милли-Международных Единиц в 1 миллилитре сыворотки (mIU/ml), что обеспечивает защиту от клинически выраженной HBV-инфекции [1]. Однако, насколько продолжителен пост-вакцинальный иммунитет? Существует ли необходимость по прошествии очень длительного периода времени в бустерной дозе вакцины для поддержания иммунитета?

Уровень анти-HBs, как было показано, падает после завершения курса вакцинации, особенно стремительно в первый год и более плавно - в последующие [2]. В то время, как скорость снижения содержания антител не зависит от первоначального поствакцинального титра, у вакцинируемых с более высокими титрами, как было показано, антитела сохраняются в течение более длительного периода времени. Однако, здоровые вакцинируемые, у которых уже не обнаруживаются антитела, сохраняют HBsAg-специфические лимфоциты [3]. Стимуляция таких клеток памяти HBsAg вызывает стремительную пролиферацию клеток, приводящую к развитию мощного вторичного (анамнестического) увеличения титра анти- HBs. В 1995 году, просмотрев литературу, мы обнаружили 10 сообщений о том, что здоровые люди, адекватно отреагировавшие на первичный курс иммунизации против гепатита В, в том числе и те, у которых впоследствии анти- HBs антитела не выявлялись, на введение бустерной дозы вакцины через 5-12 лет отвечали бурным вторичным увеличением титров специфических антител [1]. Если этот вид иммунного ответа на антигенную стимуляцию с участием клеток памяти, сопровождающийся синтезом антител, отражает путь, по которому вакцинируемый отреагировал бы на реальную “атаку” вируса, то, возможно, в бустерной вакцинации для поддержки иммунологической защиты от инфекции и нет необходимости. Действительно, данные 13 длительных наблюдений за здоровыми людьми, входящими в группу риска и прошедшими вакцинацию, подтверждают, что вакцин-индуцированная иммунологическая память обеспечивает иммунную защиту, несмотря на то, что уровень сывороточных антител падает [1]. Многие из участников этих исследований имели изолированное повышение анти- HBs, у некоторых из них сероконверсия с образованием антител к ядерному антигену HBV (анти-HBc) свидетельствовала о легком течении инфекции. Однако, ни у одного не было зарегистрировано клинически выраженного гепатита В, и лишь небольшая часть оказалась HBsAg-позитивной. В 1998 году группа Европейских экспертов, проанализировав данные дополнительных исследований, пришла к выводу, что вакцин-индуцируемая иммунологическая память сохраняется, по крайней мере, на протяжении 15 лет, однако на вопрос: «существует ли необходимость в бустерной вакцинации для поддержания протективного иммунитета и, если существует, то когда?» могут ответить только более долговременные исследования [4].

Большинство из опубликованных данных о персистенции вакцин-индуцируемой иммунологической памяти через пять лет и более касаются субъектов, вакцинированных одной из первого поколения плазменных вакцин против гепатита В. Поскольку сегодня плазменные вакцины активно вытесняются рекомбинантными, очень важно показать, что последние также приводят к появлению долгоживущих клеток иммунологической памяти. Настоящая статья представляет результаты наблюдения за состоянием иммунологической памяти в небольшой группе здоровых подростков (иммунизированных в детском возрасте, от 13 месяцев до 9 лет) и взрослых, 13 годами ранее прошедших первичный курс иммунизации рекомбинантной HBV вакциной RECOMBIVAX HBÒ .

2. Методы

Протокол исследования и согласительная форма были одобрены AEMCIRB (Albert Einstein Medical Center Institutional Review Board). Списки были составлены из участников предыдущего исследования, проведенного в 1984-1985 гг.., у которых титры анти-HBs после завершения первичного курса иммунизации рекомбинантной вакциной против гепатита В (три дозы RECOMBIVAX HBÒ , Merck & Co., Inc.) составляли ³ 10 mIU/ml. В группу обследуемых вошли подростки, привитые в детском возрасте (1-10 лет) и взрослые, не получавшие какой-либо дополнительной дозы вакцины. Все участники предыдущего исследования вакцинировались с интервалами 0, 1, 6 месяцев; дети получали HBsAg в дозировке 1.25 mcg/0.25 ml , 2.5 mcg/0.5 ml или 5 mcg/0.5 ml, взрослые – 10 mcg/1.0 ml. В списки потенциальных кандидатов вошли 80 человек, вакцинированных в детском возрасте и 18 взрослых. Всем им было сообщено о предстоящем исследовании почтовым сообщением, за которым через две недели следовал телефонный звонок. Три письма и телефонный звонок были адресованы тем, с кем не удалось установить связь с первой попытки.

Процедура исследования включала (1) опрос относительно проведения бустерной вакцинации или возможного контакта с HBV (прошедшие бустерную вакцинацию не могли участвовать в исследовании); (2) исходный анализ крови на наличие анти-HBs и тест на анти-HBc; (3) введение 5 mcg/0.5 ml бустерной дозы RECOMBIVAX HBÒ подросткам, прошедшим первичный курс иммунизации в детском возрасте (Группа 1), или 10 mcg/1.0 ml бустерной дозы RECOMBIVAX HBÒ - тем, кто прививался уже во взрослом возрасте (Группа 2); (4) анализ крови через 1 и 4 недели после бустерной вакцинации для оценки анти-HBs ответа. Участникам исследования были выданы вакцинальные регистрационные карты, в которых их просили записывать температуру тела через 4-6 часов после прививки и ежедневно в одно и то же время в течение 5 дней, а также отмечать любые реакции в месте инъекции или жалобы общего характера.

Проба сыворотки “пред-вакцинального” образца крови отправлялась в CCLS (Covance Central Laboratories Services – Indianapolis, IN), где проводилось тестирование на предмет наличия анти-HBc иммуноферментным анализом (ИФА). Равное количество сыворотки «пред-вакцинального» образца, а также крови, взятой через 1 и 4 недели после бустерной вакцинации, проходили анализ в Исследовательской Лаборатории Merck (West point, PA) радиоиммунным методом с использованием тест-систем AUSABÒ (Abbott Laboratories – North Chicago, IL).

За анамнестический (вторичный) ответ на бустерную вакцинацию принималось четырех- или более кратное увеличение титра анти-HBs через 1 неделю после иммунизации у тех вакцинируемых, у которых были обнаружены антитела при предварительном обследовании, или появление анти- HBs в титре ³ 10 mIU/ml у тех, у кого их до введения бустерной дозы не было.

3. Результаты

Были отобраны двадцать пять человек (девять мужчин и 16 женщин), участвовавших в предыдущем исследовании, соответствующих перечисленным требованиям и давших согласие на участие в настоящем эксперименте. Среди них: 18 (22%) из 80 подростков, прошедших первичный курс вакцинации в детском возрасте от 13 месяцев до 9 лет (Группа 1) и 7 (22%) из 18 взрослых людей, первично вакцинированных в возрасте 30-54 года (Группа 2). Восемь участников предыдущего исследования уже прошли бустерную иммунизацию и не соответствовали критериям отбора. Другие 30 человек отказались участвовать в исследовании, и с 35 - так и не удалось связаться. К моменту бустерной вакцинации возраст подростков, входящих в Группу 1, варьировал от 14 до 23 лет, в то время как возраст участников Группы 2 составил 43-67 лет.

Все участники исследования хорошо перенесли бустерную вакцинацию без клинически выраженных реакций. Из 18 подростков, входящих в Группу 1, пять отметили небольшую болезненность в месте инъекции в первые два дня после вакцинации, жалоб общего характера не было. В Группе 2 (7 человек) было зарегистрировано две жалобы на болезненность в области укола. Двое участников жаловались на тошноту на второй день после прививки, и один – отметил мышечную боль на 1 и 2 дни после вакцинации.

Через 4 недели после бустера

Кратное

увеличение

52а

319а

GMT

(mIU/ml)

13125

9562

n

18

0

0

0

18

7

0

0

1

6

%

100

0

0

0

100

100

0

0

14.3

85.7

Через 1 неделю после бустера

Кратное

увеличение

11а

24а

GMT

(mIU/ml)

2776

735

n

18

0

0

2

16

7

-

1

1

5

%

100

0

0

11

89

100

14.3

14.3

57

71.4

Перед бустерной

вакцинацией

GMT

(mIU/ml)

254

30

N

18

1

2

2

13

7

1

1

1

4

%

100

6

11

11

72

100

14.3

14.3

57

14.3

После первичной

вакцинации

GMT

(mIU/ml)

7164

3078

n

18

0

0

0

18

7

0

0

0

7

%

100

0

0

0

100

100

0

0

0

100

Титр

Анти-HBs

все

2

<2-9.9

10-99

³100

все

2

<2-9.9

10-99

³100

Группаа

(возраст во время бустера)

Группа1

Группа 2

В Таблице 1 показано, каким образом распределялись уровни анти-HBs в Группах 1 и 2 после первичного курса иммунизации рекомбинантной вакциной, до бустерной вакцинации и через 1 и 4 недели после нее. У всех участников исследования в обеих группах титры анти-HBs антител через месяц после первичного курса иммунизации составляли ³ 100 mIU/ml, однако, через 13 лет произошло значительное снижение содержания антител. В группе подростков (Группа 1) GMT анти-HBs упал с 7164 mIU/ml до 254 mIU/ml, и у троих из 18 (17%) уровень антител оказался < 10 mIU/ml. Сходная динамика наблюдалась в Группе 2, где GMT снизился c 3078 mIU/ml до 30 mIU/ml, и двое из семи (29%) имели < 10 mIU/ml анти-HBs. Все участники исследования были анти-HBc-отрицательны.

Бустерная доза вакцины вызвала стремительный синтез антител. Через 1 неделю у 100% подростков в Группе 1 содержание антител составляло ³ 10 mIU/ml, а у 89% - ³ 100 mIU/ml (Таблица 1). Несмотря на то, что только у 12 (67%) из 18 подростков произошло четырехкратное увеличение титра антител через неделю после бустерной вакцинации, у остальной части содержание анти-HBs существенно выросло (³ 300 mIU/ml) по сравнению с пред-бустерным уровнем (данные не приводятся). В целом, у вакцинируемых Группы 1 произошло 11-кратное увеличение GMT через 1 неделю после бустерной вакцинации, а через 4 недели средне-геометрический титр антител в 52 раза превышал первоначальный уровень. GMT через 4 недели, составляющий 13125 mIU/ml, превышал GMT, равный 7164 mIU/ml, отмеченный 13 годами ранее после первичного курса вакцинации (Таблица 1).

Реакция на бустерную вакцинацию Группы 2 в общих чертах напоминала вышеописанную у подростков. Через неделю шесть (86%) из семи взрослых имели 10 mIU/ml, а пять (71%) - ³ 100 mIU/ml анти-HBs. У пяти (71%) из семи вакцинируемых было зарегистрировано, по крайней мере, четырехкратное увеличение титра антител через неделю после бустерной вакцинации (данные не приводятся), однако, все семь человек имели ³ 10 mIU/ml анти-HBs через 4 недели. В целом в Группе 2 произошло 24-кратное увеличение GMT через неделю после бустерной вакцинации и 319-кратное – через 4 недели. Как и в группе подростков, GMT в Группе 2 через 4 недели после бустерной вакцинации, составивший 9562 mIU/ml, превысил уровень GMT в 3078 mIU/ml, наблюдавшийся после первичной вакцинальной серии (Таблица 1).

Так как уровень анти-HBs антител ³ 10 mIU/ml считается протективным, особый интерес представляет ответ на бустерную вакцинацию тех, у кого содержание антител после первичного курса иммунизации упало ниже 10 mIU/ml. Так, у трех подростков (Группа 1) с уровнем антител < 10 mIU/ml до введения бустерной дозы, наблюдалось, по меньшей мере, четырехкратное увеличение содержания антител через неделю после бустерной вакцинации. Что сопровождалось 119-кратным ростом GMT с 1.3 до 155 mIU/ml, достигнув суммарного увеличения в 1298 раз (1678 mIU/ml) через 4 недели. Из двух взрослых (Группа 2) с титром антител < 10 mIU/ml, у одного наблюдался умеренный рост титра с 9 до 17 mIU/ml в течение первой недели, однако, к 4 неделе произошло резкое увеличение содержания анти-HBs до 1730 mIU/ml. У другого – пост-бустерный рост титра достиг через неделю 3279 mIU/ml (до бустерной вакцинации антитела не выявлялись – данные не приводятся).

4.Обсуждение

При контакте с HBsAg (либо во время бустерной вакцинации, либо при заражении вирусом) у людей с вакцин-индуцированной иммунологической памятью следует ожидать развития вторичного иммунного ответа, более стремительного и мощного по сравнению с первичной реакцией, наблюдаемой у неиммунизированных индивидуумов. К примеру, в ходе недавнего исследования было показано, что только у пяти (11%) из 44 до этого невакцинированных, серонегативных взрослых людей через месяц после введения 10 mcg дозы рекомбинантной HBV вакцины титр анти-HBs антител превышает 10 mIU/ml, при этом показатель GMT составляет 1.6 mIU/ml [5]. Однако первичная доза вакцины способствует формированию иммунологической памяти у большинства вакцинируемых, так как вторая доза (через 6 месяцев) приводит к развитию иммунного ответа по типу вторичного. Из 29 человек, оставшихся серонегативными (отсутствие анти-HBs) после первой дозы вакцины, у 25 (86%) титр антител вырос ³ 10 mIU/ml, GMT также заметно увеличился с 0.6 до 137 mIU/ml спустя один месяц [5].

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что в группах подростков и взрослых людей, 13 годами ранее прошедших курс первичной иммунизации рекомбинантной HBV вакциной, включая несколько человек, у которых содержание анти-HBs снизилось < 10 mIU/ml, сохраняется иммунологическая память, и в ответ на бустерную вакцинацию развивается мощный вторичный иммунный ответ. Полученные результаты согласуются с данными исследования, проводимого с детьми, проживающими в семьях с по крайней мере одним HBsAg-носителем, прошедшими первичную вакцинацию в возрасте от 3 месяцев до 11 лет (две или три дозы рекомбинантной вакцины) и проходившими ежегодное серологическое обследование в течение 12 лет [6]. К концу этого периода у 40% из получивших две дозы вакцины и у 19% из прошедших трех-дозовый курс анти-HBs составляли < 10 mIU/ml. Участники этого исследования имели высокую вероятность естественной экспозиции HBV, у 45 человек за время его проведения наблюдалось, по меньшей мере, одно анамнестическое нарастание уровня анти-HBs. Однако, ни у одного не был выявлен HBsAg, и только двое были слабо-позитивными в отношении анти-HBc [6]. Полученные результаты позволяют предположить, что иммунологическая память, индуцированная вакцинацией с применением рекомбинантной вакцины, сохраняется и обеспечивает эффективный иммунитет, даже тогда, когда уровень сывороточных антител заметно падает.

Недостатком нашего исследования является то, что у всех его участников первоначальные титры антител были от средних до высоких (³ 100 mIU/ml) и не было ни одного обследуемого, иммунизированного в возрасте до года. Так как при исследовании эффективности вакцинации было показано, что содержание анти-HBs в титре 10 mIU/ml обеспечивает защиту от клинически выраженной HBV инфекции, остается непонятным, является ли иммунологическая память, ассоциированная с более низким серопротективным ответом (³ 10, но < 100 mIU/ml), столь же устойчивой, как та, что сопровождается высоким уровнем антител? Уже имеются сообщения о том, что у новорожденных, получивших HBV вакцину, формируются более низкие максимальные титры антител и снижение их содержания происходит быстрее, чем у детей, иммунизированных в возрасте 1-4 года [7]. Этот факт является основание считать, что вакцин-индуцированная иммунологическая память также может быть менее устойчивой у детей, вакцинированных в младенческом возрасте. Данные другого исследования (с определенной долей ограничения) позволяют предположить, что иммунологическая память может быть менее устойчивой у детей, вакцинированных в течение первых 3 месяцев жизни [8].

Пока иммунологическая память остается интактной, в рутинной бустерной вакцинации нет необходимости, а силы и средства должны быть направлены на расширение охвата вакцинацией восприимчивой части населения в ходе проведения программ первичной иммунизации. Однако, необходимо отметить, что основой иммунологической памяти является эффективный иммунитет у здоровых вакцинируемых. Состояние иммуносупрессии, в случае почечных больных, находящихся на диализе, как известно, является причиной значительной подверженности их HBV инфекции по причине утраты вакцин-индуцированных антител [9]. Иммуносупрессированные вакцинируемые должны ежегодно проходить обследование и получать бустерную дозу вакцины в случае снижения титра ниже 10 mIU/ml [10].

Максимальная продолжительность существования вакцин-индуцированной иммунологической памяти до сих пор остается не известной. Возможно, она остается пожизненно, однако, настоящее исследование свидетельствует лишь о том, что иммунологическая память сохраняется по крайней мере в течение 13 лет после первичной иммунизации рекомбинантной вакциной против гепатита В здоровых детей и взрослых. Необходимо проведение дальнейшего изучения вакцин-индуцируемой иммунологической памяти, особенно у индивидуумов, вакцинированных при рождении и тех, кто имел относительно низкий титр после первичной вакцинальной серии.

Цитируемая литература:

[1] West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996;14:1019–27.

[2] Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Four-year experience with a recombinant vaccine. Infection 1989;17:70–6.

[3] Van Hattum J, Maikoe T, Poel J, DeGast GC. In vitro anti-HBs production by individual B cells of responders to hepatitis B vaccine who subsequently lost antibody. In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS, editors. Viral hepatitis and liver disease. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1991:774–6.

[4] European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000;355:561–5.

[5] Marsano LS, West DJ, Chan I, Hesley TM, Cox J, Hackworth V, Greenberg RN. A two-dose hepatitis B vaccine regimen: proof of priming and memory responses in young adults. Vaccine 1998;16:624–9.

[6] Yuen M-F, Lim W-L, Cheng C-C, Lam S-K, Lai C-L. Twelve- year follow-up of a prospective randomized trial of hepatitis B recombinant DNA yeast vaccine versus plasma-derived vaccine without booster doses in children. Hepatology 1999;29:924–7.

[7] Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ, Zanis C, McMahon BJ. Protection provided by hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population — results of a 10-year study. J Infect Dis 1997;175:674–7.

[8] Da Villa G, Pelliccia MG, Peluso F, Ricciardi E, Sepe A. Anti-HBs responses in children vaccinated with different schedules of either plasma-derived or HBV DNA recombinant vaccine. Res Virol 1997;148:109–14.

[9] Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN. Hepatitis B vaccine: an overview. In: Vyas GN, Dienstag JL, Hoofnagle JH, editors. Viral hepatitis and liver disease. Orlando, FL: Grune and Stratton, 1984:275–91.

[10] Centers for Disease Control. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. Morb Mortal Wkly Rep 1991;40 (RR-13):1–25.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка

Работы, похожие на Реферат: Все участники настоящего клинического исследования дали письменное согласие на его проведение с учетом рекомендаций, касающихся экспериментов с участием людей.

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(222588)
Комментарии (3009)
Copyright © 2005-2019 BestReferat.ru bestreferat@gmail.com реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru