Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Курсовая работа: Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Название: Биосинтез дезоксирибонуклеотидов
Раздел: Рефераты по биологии
Тип: курсовая работа Добавлен 17:59:27 13 октября 2010 Похожие работы
Просмотров: 55 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Курсовая работа по биологической химии на тему:

БИОСИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ СИНТЕЗА ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Пенза 2004

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение…………………………………………………………………………3

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов………………………………………...4

2. Образование AMP и GMP из IMP……………………………………………7

3. Ингибиторы биосинтеза пуринов…………………………………………….9

4. Синтез пуриновых дезоксирибонуклеотидов………………………………...9

5. Тканевая специфичность биосинтеза пуринов……………………………...11

6. Регуляция биосинтеза пуринов………………………………………………11

7. Биосинтез пиримидинов……………………………………………………...15

8. Регуляция биосинтеза пиримидинов………………………………………...18

9. Ингибиторы ферментов синтеза дезоксирибонуклеотидов и их использование для лечения злокачественных новообразований……………..20

10. Список литературы…………………………………………………………..24

ВВЕДЕНИЕ

Ни сами нуклеотиды, ни исходные пуриновые и пиримидиновые основания, поступающие в орга­низм человека с пищей, не включаются ни в нуклеи­новые кислоты тканей человека, ни в пуриновые или пиримидиновые коферменты, такие, как АТР или NAD. Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека все равно синтезируют предше­ственники нуклеиновых кислот из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Путь синтеза de novo позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК.

Скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых рибо- и дезоксирибонуклеотидов является объектом тонкой регуляции. Сформировались механизмы, обеспечивающие такой уровень продукции этих со­единений во времени, который удовлетворяет по­стоянно меняющиеся физиологические потребности организма. Наряду с синтезом de novo включаются так называемые пути «спасения», благодаря кото­рым происходит реутилизация пуриновых и пирими­диновых оснований высвобождаемых из нуклеино­вых кислот при деградации in vivo. К заболеваниям, которые связаны с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов, относятся подагра, синдром Леша— Найхана, синдром Рейе, недостаточность аденозин-дезаминазы, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы.

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов

У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются для обеспечения потреб­ностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в соединениях, выпол­няющих другие функции. У неко­торых позвоночных (птицы, земноводные, репти­лии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополни­тельную функцию — является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в ви­де мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотелическими. Поско­льку урикотелические организмы удаляют «изли­шки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пурино­вых нуклеотидов у них идет более интенсивно, чем у уреотелических. В то же время пути синтеза пури­новых нуклеотидов denovo — общие для обеих групп организмов.

Информация о происхождении каждого из ато­мов в молекуле пуринового основания получена в процессе радиоизотопных исследований, проведен­ных на птицах, крысах и человеке (рис. 1). На рис. 2 представлена схема пути биосинтеза пурино­вых нуклеотидов. Первая стадия {реакция 1) — об­разование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пури­новых нуклеотидов. ФРПФ служит также предше­ственником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов (см. рис. 10), он необходим для синтеза NAD и NADP—двух коферментов, в состав которых вхо­дит никотиновая кислота. В реакции 2 (рис. 2), катализируемой фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазой, из ФРПФ и глутамина образуются глутамат и 5-фосфорибозиламин. Хотя возможны и другие меха­низмы синтеза 5-фосфорибозиламина, реакция, ка­тализируемая амидотрансферазой, имеет наиболее важное физиологическое значение в тканях млекопи­тающих.

Рисунок 1. Происхождение атомов азота и углерода пурино­ вого кольца.

Далее 5-фосфорибозйламин вступает в реакцию с глицином (реакция 3); при этом образуется глици­нами д-рибозилфосфат (глицинамидориботид, Г АР). Амидная группа глутамина служит источником ато­ма азота в положении 9 молекулы пурина (N-9), а глицин—источником атомов углерода в положе­ниях 4 и 5 (С-4 и С-5) пуринового кольца. Эту реак­цию катализирует глицинамид-киносинтетаза. Вре­ акции 4 атом азота N7 молекулы глицинамид-рибозилфосфата формилируется N5 , N10 -Me-тенилтетрагидрофолатом. В результате этой ре­акции, катализируемой глицинамид-рибозил-фосфат-формилтрансферазой, поступающий одно-углеродный фрагмент займет положение С-8 в формирующемся пуриновом основании. В реак­ ции 5 снова участвует глутамин — донор амидной группы. Амидирование происходит по атому С-4 формилглицинамид-рибозилфосфата и катализиру­ется формилглицин-амидин-рибозилфосфатсинтетазой.Присоединенный атом азота займет в молекуле пу­рина положение 3.

В результате замыкания имидазольного коль­ца, катализируемого аминоимидазолрибозилфос-фатсинтетазой,образуется аминоимидазол-рибозилфосфат (реакция 6). Далее синтез прохо­дит через стадию образования аминоимидазолкар-боксилат-рибозилфосфата (реакция 7). В результате реакции формируется карбонильная группа, источ­ником которой служит молекула СО2 , образую­щаяся в процессе дыхания.

Атом азота в положении 1 происходит из а-аминогруппы аспартата (реакция 8), остальная часть которого образует сукцинильный фрагмент в моле­куле аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибо-зилфосфата (АИСКАР).

В реакции 9 сукцинильная группа АИСКАР уда­ляется в виде фумарата. Оставшийся аминоимида-золкарбоксиламид-рибозилфосфат формилируется (реакция 10) N 10 -формилтетрагидрофолатом (f104 фолат) с образованием амидоимидазолкарбокси-ламид-рибозилфосфата; реакция катализируется со­ответствующей формилтрансферазой. Вновь присо­единенный атом углерода, подобно атому С-8, посту­пает из пула одноуглеродных фрагментов при участии тетрагидрофолата и занимает в молекуле пурина положение 2.

Замыкание кольца (реакция 11) происходит с помощью IMP-циклогидролазы, в результате обра­зуется первый пуриновый нуклеотид—инозиновая кислота (инозинмонофосфат; IMP).

Значение метаболизма фолатов

В процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов (рис. 2) атомы углерода в положениях 8 и 2 по­ступают соответственно от N5 , М10 -метенилтет-рагидрофолата и N10 -формилтетрагидрофолата. Последний образуется из N5 , N10 -метенилтетрагидрофолата, который в свою очередь является продуктом NADP-зависимого дегидрогенирования N5 , N10 -метилентетрагидрофолата. Если N5 , N10 -метилентетрагидрофолат служит источником одноуглеродных фрагментов для многих акцепторов, то N5 ,

Рисунок 2. Путь биосинтеза de novo пуринов из рибозо-5-фосфата и АТР

N10 -метенилтетрагидрофолат поставляет одноуглеродную группу (либо непосредственно, либо через стадию образования N10 -формилтетра-гидрофолата) только в пурины. Из приведенных сведений следует, что ингибирование процессов об­разования рассмотренных фолатов оказывает тор­мозящее влияние и на синтез пуринов denovo.

2. Образование AMP и GMP из IMP

Как показано на рис. 3 адениновые (реакции 12 и 13) и гуаниновые нуклеотиды (реакции 14 и 15) образуются путем аминирования и соответственно окисления и аминирования общего предшественника—инозинмонофосфата (IMP). Аминирование IMPпротекает через стадию образования промежуточно­го соединения, в котором аспартат присоединяется к инозиновой кислоте, образуя аденилосукцинат. Эта реакция напоминает реакцию 8 биосинтеза пу­ринов (рис. 2), в которой а-азот аспарагиновой кислоты поставляет атом N-1 пуринового кольца. Образование аденилосукцината катализируется аденилосукцинатсинтазой и происходит при участии GTP. Удаление остающейся части аспарагиновой ки­слоты в виде фумарата приводит к образованию адениловой кислоты (аденозинмонофосфат; AMP). От­щепление фумарата от аденилосукцината катализи­руется ферментом аденилосукциназой. Этот же фер­мент катализирует отщепление фумарата от аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозил-фосфата (реакция 9).

Так же, в две стадии, из IMP образуется гуанозинмонофосфат (GMP). В первой реакции на этом пути (реакция 14) при участии NAD и Н2 О происхо­дит окисление IMP с образованием ксантинмонофосфата (ХМР). Затем ХМР аминируется амидогруп­пой глутамина (реакция 15). Для этого процесса не­обходим АТР, что в какой-то мере напоминает по­требность в GTP при превращении IMP в AMP.

Рисунок 3. Превращение IMP в AMP и GMP

3. Ингибиторы биосинтеза пуринов

Несколько антиметаболитов — аналогов глутамина оказывают сильное ингибирующее воздей­ствие на биосинтез пуринов. Азасерин (О-диазо-ацетил-L-серин) выступает как антагонист глутамина, особенно в реакции 5. Диазонорлейцин ([6-диазо-5-оксо]-L-норлейцин) блокирует реакцию 2, а 6-меркаптопурин наряду с другими эффектами ингибирует реакции 13 и 14 синтеза AMP и GMP соот­ветственно. Микофеноловая кислота подавляет ре­акцию 14.

Превращение AMP и GMP в соответствующие ди- и трифосфаты осуществляется в две стадии (рис. 4). Реакции фосфорилирования — переноса фосфатных групп от АТР—осуществляются нуклео-зидмонофосфаткиназой и нуклеозиддифосфаткиназой.

Рисунок 4. Реакции фосфорилирования нуклеозидмонофосфата и нуклеозиддифосфата.

4. Синтез пуриновых дезоксирибонуклеотидов

Синтез пуриновых и пиримидиновых дезоксири­бонуклеотидов происходит путем прямого восста­новления 2'-углерода рибозного остатка соответ­ствующего рибонуклеотида, а не путем синтеза denovo из 2'-дезоксианалога ФРПФ. Восстановление 2'-углеродного атома рибозы происходит только после превращения пуриновых и пиримидиновых нуклео-тидов в соответствующие нуклеозиддифосфаты. У некоторых бактерий в этом восстановительном процессе участвует кобаламин (витамин В12 ). У жи­вотных процесс восстановления идет и в отсутствие витамина В12 . Восстановление рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозид-дифосфаты катали­зируется рибонуклеотидредуктазойи требует участия тиоредоксина(белковый кофактор), тиоредоксинредуктазы (флавопротеиновый фермент) и NADPH (кофактор). Непосредственным донором электронов для нуклеотида является тиоредоксин, который предварительно восстанавливается NADPH. Обра­тимое окислительно-восстановительное превраще­ние тиоредоксина катализируется тиоредоксинредуктазой. Восстановление рибонуклеозиддифосфата восстановленным тиоредоксином катализируется рибонуклеозидредуктазой (рис. 5). Эта сложная ферментная система функционирует в клетках толь­ко в период активного синтеза ДНК и деления.

Рисунок 5. Восстановление рибонуклеозиддифосфата до 2-дезокси-рибонуклеозиддифосфата.

5. Тканевая специфичность биосинтеза пуринов

Не во всех тканях человека происходит синтез пу­риновых нуклеотидов denovo. Эритроциты и полиморфноядерные лейкоциты не способны синтезиро­вать 5-фосфорибозиламин, и поэтому для образова­ния пуриновых нуклеотидов им необходимы экзо­генные пурины. Периферические лимфоциты способ­ны синтезировать небольшие количества пуринов denovo. Установлено, что в клетках мозга млекопи­тающих содержатся очень малые количества ФРПФ-амидотрансферазы, на этом основании был сделан вывод о зависимости синтеза пуриновых нуклеоти­дов в мозге от поступления экзогенных пуринов. Оказалось, что основным местом синтеза пурино­вых нуклеотидов в организме млекопитающих является печень. Из нее свободные основания или нуклеозиды попадают в другие ткани, не способные к синтезу пуринов denovo.

6. Регуляция биосинтеза пуринов

На синтез молекулы IMP затрачивается энергия гидролиза шести макроэргических фосфодиэфирных связей АТР, при этом в качестве предшественников выступают глицин, глутамин, метенилтетрагидрофолат и аспартат. Для экономии энергетических и питательных ресурсов важна эффективная регуля­ция процесса биосинтеза пуринов denovo. Важнейшую роль в этом процессе играет внутриклеточная концентрация ФРПФ. Она определяется соотноше­нием скоростей его синтеза, утилизации и деграда­ции. Скорость синтеза ФРПФ зависит от 1) наличия субстратов синтеза, особенно рибозо-5-фосфата, и 2) каталитической активности ФРПФ-синтазы, ко­торая в свою очередь связана с внутриклеточной концентрацией фосфатов, а также с концентрацией пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов, вы­ступающих в роли аллостерических регуляторов (рис. 6). Скорость утилизации ФРПФ в значите­льной степени зависит от интенсивности цикла ре­утилизации пуриновых оснований, в ходе которого ксантин и гуанин фосфорибозилируются до соответ­ствующих рибонуклеотидов. В меньшей степени ско­рость утилизации ФРПФ зависит от интенсивности синтеза пуринов denovo. Этот вывод основан на сле­дующем наблюдении: в эритроцитах и культивируе­мых фибробластах мужчин с наследственным нару­шением активности гипоксантин-гуанин—фосфо-рибозилтрансферазы уровень ФРПФ повышается в несколько раз.

Рисунок 6. Регуляция скорости синтеза пуринов de novo. Сплошные линии указывают путь химических превраще­ний. Пунктирные линии обозна-чают ингибирование ко­нечными продуктами по принципу обратной связи.

Показано, что ФРПФ-амидотрансфераза – первый из ферментов, участ-вующих в процессе син­теза пуриновых нуклеотидов denovo, ингибируется invitro пуриновыми нуклеотидами (особенно аденозинмонофосфатом и гуанозинмонофосфатом) по принципу обратной связи. Эти ингибиторы конкури­руют с субстратом — ФРПФ, последний, как выясни­лось, занимает центральное место в регуляции син­теза пуринов denovo. Многие косвенные данные сви­детельствуют о том, что роль амидотрансферазы в этом процессе менее существенна, чем ФРПФ-синтетазы.

Образование GMP или AMP из IMP регули­руется двумя механизмами (рис. 7).

Рисунок 7. Регуляция превращений IMP в аденозиновые и гуанозиновые нуклеотиды. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозна­ чают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

AMP регу­лирует активность аденилосукцинатсинтетазы, влияя по принципу обратной связи на собственный синтез. GMP регулирует собственный синтез, дей­ствуя по тому же принципу на 1МР-дегидрогеназу. Наряду с этим образование аденилосукцината из IMP на пути к AMP стимулируется GTP. Образова­ние же GMP из ксантозинмонофосфата требует при­сутствия АТР. Таким образом, наблюдается суще­ственная перекрестная регуляция дивергентных пу­тей метаболизма IMP. Такая регуляция тормозит биосинтез одного из пуриновых нуклеотидов при не­достатке другого. Гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза, катализирующая образо-вание из ксантина и гуанина IMP и GMP соответствен­но, весьма чувствительна к ингибирующему дей­ствию этих нуклеотидов.

Восстановление рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибонуклеозид-дифосфатов является объек­том сложной регуляции. Этот процесс (рис. 8) обеспечивает сбалансированное образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК.

Рисунок 8. Регуляция восстановления пуриновых и пири мидиновых рибонуклеотидов до соответствующих 2'- дезоксирибонуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозна­ чают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

7. Биосинтез пиримидинов

Структура ядра пиримидинов проще и путь их биосинтеза короче, чем у пуринов. В то же время оба пути имеют ряд общих предшественников. ФРПФ, глутамин, СО2 и аспартат необходимы для синтеза всех пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. Синтез тимидиновых нуклеотидов, а также всех пу­риновых нуждается в присутствии производных тетрагидрофолата. Можно отметить одно существен­ное различие в путях биосинтеза пуриновых и пири­мидиновых нуклеотидов. В первом случае синтез на­чинается с молекулы рибозофосфата как интеграль­ной части будущей молекулы предшественника нуклеотида, во втором случае сначала синтезируется пиримидиновое основание и только на последних стадиях присоединяется остаток рибозофосфата.

Синтез пиримидинового кольца (рис. 9) на­чинается с образования карбамоилфосфата из глутамина, АТР и СО2 в реакции, катализируемой в цитозоле карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1). Отме­тим, что карбамоилфосфатсинтаза, ответственная за ранние стадии синтеза мочевины, локализована в митохондриях.

Первый уникальный для биосинтеза пиримиди­нов этап — образование карбамоиласпартата в реак­ции конденсации карбамоилфосфата и аспартата ка­тализируется аспартаттранскарбамоилазой (реакция 2). Затем в реакции, катализируемой дигидрооротазой, выщепляется Н2 О и образуется кольцевая струк­тура (реакция 3).

На следующем этапе происходит дегидрогенирование под действием дигидрооротатдегидрогеназы с использованием NAD в качестве кофактора, при этом образуется оротовая кислота (реакция 4).

В реакции 5 к оротовой кислоте присоединяется остаток рибозофосфата с образованием оротидилата (оротидинмонофосфат, ОМР). Этот процесс осу­ществляется оротат-фосфорибозилгрансферазой — ферментом, аналогичным гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазе и аденин-фосфорибозил-трансферазе, которые участвуют в фосфорибозилировании пуриновых колец.

Первый истинный пиримидиновый рибонуклеотид—уридилат (уридинмонофосфат, UMP) обра­зуется при декарбоксилировании оротидилата (реак­ция 6). Таким образом, только на предпоследней ста­дии образования UMP происходит фосфорибозилирование гетероцикла.

Дигидрооротатдегидрогеназа митохондриальный фермент. Все остальные ферменты, участву­ющие в синтезе пиримидинов denovo, локализуют­ся в цитозоле.

Фосфорилирование пиримидиновых нуклеозидмонофосфатов до соответствующих ди- и трифосфатов происходит аналогично тому, как это описано для пуриновых нуклеозидмонофосфатов (реакции 7—12). UTP аминируется до СТР; в реакции уча­ствуют глутамин и АТР (реакция 9). Механизм вос­становления пиримидиннуклеозиддифосфатов до со­ответствующих 2/ -дезоксинуклеозиддифосфатов (реакция 10) также аналогичен тому, который описан для пуриновых нуклеозиддифосфатов (рис. 5 и 8).

Образование тимидилата (тимидинмонофосфат; ТМР) (реакция 12) — единственная реакция на пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов, требую­щая участия производного тетрагидрофолата в каче­стве донора одноуглеродного фрагмента. 2'-Дезокси-UMP метилируется тимидилатсинтазой, использующей N5 , N10 -метилентетрагидрофолат как донор метильной группы.

Рисунок 9. Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов.

Метиленовая группа N5 , N10 -метилентетрагидрофолата в ходе реакции восстанавливается до метильной и присоединяется к атому С-5 dUMP. Процесс сопровождается окисле­нием тетрагидрофолатного переносчика до дигидрофолата. Можно считать, что в результате метилиро­вания dUMP с образованием ТМР происходит пол­ное восстановление гидроксиметильной группы серина (переносимой на тетрагидрофолат при образо­вании N5 , N10 -метилентетрагидрофолата) до метильной с одновременным окислением тетрагидрофолата до дигидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее мог функционировать, необ­ходимо восстановить дигидрофолат до тетрагидрофолата. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, выну­жденные синтезировать ТМР с образованием дигид­рофолата, оказываются особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из та­ких ингибиторов — метотрексат (аметоптерин) ши­роко используется как противоопухолевый препа­рат (см. ниже).

8. Регуляция биосинтеза пиримидинов

Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов регулируется двумя различными механизмами. Ак­тивность первых двух ферментов находится под кон­тролем аллостерических эффекторов. Кроме того, три первых и два последних фермента являются объ­ектами координированной репрессии—дерепрессии. Карбамоилфосфатсинтаза ингибируется UTP, пуриновыми нуклеотидами, но активируется ФРПФ (рис. 10). Аспартаттранскарбамоилаза особенно чув­ствительна к ингибирующему влиянию СТР. Аллостерические свойства аспартаткарбамоилазы ми­кроорганизмов явились предметом интенсивных и ставших уже классическими исследований механизмов аллостерической регуляции активности фермен­тов.

Скорость биосинтеза пиримидинов коррелирует со скоростью биосинтеза пуринов, что указывает на координированный контроль синтеза нуклеотидов обоих типов. ФРПФ-синтетаза, фермент, катали­зирующий образование предшественника обоих пу­тей биосинтеза, ингибируется по принципу обрат­ной связи как пуриновыми, так и пиримидиновыми нуклеотидами. Карбамоилфосфатсинтаза также подвержена ингибированию по принципу обратной связи нуклеотидами обоих типов, а ФРПФ активи­рует этот фермент. Таким образом, на нескольких этапах биосинтеза пуриновых и пиримидиновых ну­клеотидов осуществляется перекрестная регуляция.

Рисунок 10. Регуляция пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химиче­ ских превращений. Пунктирные линии обозначают поло­ жительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи. Сокращения расшифрованы на рис. 9.

9. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ СИНТЕЗА ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболи­тов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеи­новых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых ки­слот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркап­топурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эф­фективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин – также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успе­хом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, на­пример, рака молочной железы (см. рис. 32.1; табл. 32.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологи­ческой картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчис­ляется несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Таблица 1. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств. 1 ОЛЛ — острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ — острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ — хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ — хроническая миелогенная лейкемия.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-ки­шечного тракта, вызывает конъюнктивиты.

Антагонист пиримидина — фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстого кишечника, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил дает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превраще­ниям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наи­более серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищевари­тельного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возника­ют тошнота, рвота, понос. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

Аналогичными свойствами обладает препарат фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишки, раке желудка.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (ци-тозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоид-ной лейкемиях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флуда-ра) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе. Обычно его назначают при резистентности к стандартным курсам хи­миотерапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 664 с.

2. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т2. 736 с.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. –Т 2, 416 с.

4. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.

5. Prusoff W. H. et. al. Nucleoside analoges with antiviral activity. Biochem. Pharm., 1976, 25, 1223

6. Michelson A.M. The chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Academic Press. 1963.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений08:54:22 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
12:08:20 29 ноября 2015

Работы, похожие на Курсовая работа: Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(151009)
Комментарии (1843)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru