Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Курсовая работа: Сахарный диабет Нарушение обмена белков углеводов и липидов при сахарном диабете

Название: Сахарный диабет Нарушение обмена белков углеводов и липидов при сахарном диабете
Раздел: Рефераты по биологии
Тип: курсовая работа Добавлен 09:23:39 16 июля 2010 Похожие работы
Просмотров: 214 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Курсовая работа по биологической химии на тему:

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА БЕЛКОВ, УГЛЕВОДОВ И ЛИПИДОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Пенза 2004

содержание

Введение……………………………………………………………………...……3

Инсулин и глюкагон как регуляторы депонирования и мобилизации углеводов и жиров…………………………………….…………………………..4

Синтез и секреция инсулина………………………………………………………..10

Нарушения метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабете…………....17

Коматозные состояния как результат нарушения обмена углеводов и жиров при сахарном диабете……………………………………………………………19

Гликозилирование белков при сахарном диабете………………………...…...21

Нарушение белкового обмена…………………………………………………..23

Список литературы……………………………………………….………..…….24

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет является следствием нарушения инсулиновой регуляции функций ряда клеток организма. Поздние осложнения диабета: микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия и др.) и макроангиопатии — часто приво­дят к ранней инвалидизации. Сахарный диабет — распрост­раненная болезнь, занимает третье место среди причин смерт­ности после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В мире около 100 млн. человек больны сахарным диабетом; каждые 10—15 лет число больных диабетом во всех странах мира уд­ваивается. Наибольшему риску заболеть сахарным диабетом подвержены население развивающихся стран и группы мало­обеспеченных лиц в индустриально развитых странах. Диабетом II типа заболевают в зрелом возрасте, обычно после 40 лет. Он развивается постепенно, симптомы выраже­ны умеренно, острые осложнения редки. Диабет I типа начи­нается обычно в юношеском возрасте, иногда в детстве, ред­ко у взрослых. Протекает гораздо тяжелее, чем диабет II типа. При недостаточном врачебном контроле нередко развивают­ся острые осложнения. Распространенность диабета I типа почти в 10 раз меньше, чем диабета II типа. Сахарный диабет вследствие высокой распространенности, ранней инвалидизации и уменьшения продолжительности жизни больных является одной из важнейших медико-соци­альных проблем. Изучение механизмов инсулиновой регуляции, этиологии и патогенеза сахарного диабета, поиски новых методов лечения проводятся в мире очень широко и интенсивно. В последнее время главные задачи исследований — переход от диагности­ки диабета к его предсказанию, от лечения к предупреждению.

ИНСУЛИН И ГЛЮКАГОН КАК РЕГУЛЯТОРЫ ДЕПОНИРОВАНИЯ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЛИКОГЕНА И ЖИРОВ

Инсулин участвует в регуляции таких клеточных процессов, как метаболизм, трансмембранный перенос ионов, аминокис­лот, глюкозы, синтез и распад белков. С влиянием на ядерные процессы — репликацию и транскрипцию – связано участие инсулина в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, а также трансформации клеток. В патогенезе основ­ных клинических проявлений сахарного диабета в наибольшей мере проявляется нарушение инсулиновой регуляции обмена глюкозы, жиров и аминокислот, связанного с энергетическим обменом. В результате согласованной работы разных органов и сис­тем в организме поддерживается энергетический гомеостаз, под которым понимают соответствие между потребностью в энергии и обеспеченностью организма энергоносителями. Го­меостаз сохраняется даже при существенных изменениях в приеме пищи и энергетических затратах. Инсулин, а также тесно взаимодействующий с ним «контринсулярный» гормон глюкагон — главные регуляторы из­менений метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания (абсорбтивное и постабсорбтивное состояния). На пищеварение приходится 10—15 ч в сутки, а расход энергии происходит в течение всех 24 ч (с определенным снижением в часы ночного сна). Поэтому часть энергоносителей во время пищеварения складируется для использования в постабсорбтивном состоянии. Печень, жировая ткань и мыш­цы — главные органы, связанные с этими изменениями. Режим запасания включается после приема пищи и сменя­ется режимом мобилизации запасов после завершения пище­варения. Следовательно, у человека при обычном трехразовом питании смена режимов происходит трижды за сутки. Одна­ко смена режимов выражена нечетко, поскольку в течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5 – 6 ч) и постабсорбтивный период едва успевает начаться (если вообще успевает), как наступает время очередного приема пищи. Ти­пичным постабсорбтивным состоянием считают состояние утром до завтрака, после примерно десятичасового ночного перерыва в приеме пищи. Еще более наглядна модель ритма питания, которой придерживался великий немецкий философ Э. Кант: он принимал пищу один раз в сутки. За сутки исчер­пываются запасы гликогена в организме, единственным источ­ником глюкозы становится глюконеогенез, глюкоза использу­ется преимущественно нервными клетками, в то время как почти все другие клетки получают энергию за счет окисления жирных кислот, а также кетоновых тел, образующихся в пе­чени из жирных кислот. Такое состояние можно считать как постабсорбтивное или как кратковременное голодание. Эту модель (рис.1) мы и будем иметь в виду, рассматривая сме­ну режимов обмена энергоносителей.

Рисунок 1. Изменение количества энергоносителей в организме человека (в тканях, не в желудке и кишечнике) в течение суток после однократного приема пищи. (1 — гликоген; 2 — жиры; 3 — аминокислоты/белки; 4 — изменение скорости глюконеогенеза, г/сут.)

Мышечная работа во время пищеварения замедляет процес­сы запасания, так как в мышцах непосредственно расходуется часть поступающих из кишечника продуктов переваривания. В постабсорбтивном состоянии мышечная работа стимулиру­ет мобилизацию запасов, главным образом жиров. В регуля­ции изменений, связанных со сменой покоя и мышечной ра­боты, важная роль принадлежит адреналину.

Потребление глюкозы клетками происходит при участии специальных белков-переносчиков (их называют также рецеп­торами глюкозы), образующих гидрофильные трансмембран­ные каналы. Существует два основных механизма переноса глюкозы: активный транспорт, зависящий от градиента кон­центраций ионов Na+ , и облегченная диффузия. Соответствен­но есть два основных типа рецепторов глюкозы. Рецепторы, зависимые от концентрации ионов Na+ , обнаруживаются толь­ко в почках и кишечнике, они обеспечивают реабсорбцию глюкозы из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента концентрации. Рецепторы облег­ченной диффузии (глюкозные транспортеры — ГЛЮТ) есть во всех тканях.

В тканях человека обнаружено пять разных ГЛЮТ:

ГЛЮТ-1 — в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в Р-клетках островков Лангерганса; меньше их в жировой ткани и мышцах;

ГЛЮТ-2 — преимущественно в печени, энтероцитах, в проксимальных тубулярных клетках почек (все эти клетки выделяют глюкозу в кровь); в Р-клетках панкреатичес­ких островков (островков Лангерганса). Возможно, участвует в стимуляции глюкозой секреции инсулина;

ГЛЮТ-3 во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки;

ГЛЮТ-4 — единственный переносчик, регулируемый ин­сулином; содержится только в мышцах (скелетных и сер­дечной) и жировой ткани (инсулинзависимые ткани);

Все рецепторы могут находиться как в плазматической мембране клетки, так и в мембранных везикулах в цитоплаз­ме. Количество рецепторов 1, 2, 3 и 5 в плазматической мемб­ране изменяется в узких пределах и не зависит от концентра­ции инсулина. Напротив, ГЛЮТ-4 (и в гораздо меньшей сте­пени ГЛЮТ-1) в отсутствие инсулина практически полностью находятся в цитозольных везикулах. Стимуляция клеток ин­сулином приводит к транслокации везикул к плазматической мембране и их слиянию, в результате чего рецепторы оказы­ваются встроенными в плазматическую мембрану. Как показано в экспериментах с жировыми и мышечными клетками, скорость потребления глюкозы при этом увеличи­вается в 30—40 раз. При снижении концентрации инсулина в среде рецепторы вновь возвращаются в цитозоль.

Основными энергоносителями являются глюкоза и жирные кислоты. На рис. 2 представлены пути превращений глюко­зы и жиров, а также белков и аминокислот.

Рисунок 2. Изменение метаболизма основных энергоносителей при смене абсорбтивного (а) и постабсорбтивного (б) состояний.

Как видно из ри­сунка, при смене режимов многие процессы меняют направле­ние на противоположное. За каждой из стрелок — серия ре­акций; ферменты, катализирующие ключевые реакции (лими­тирующие скорость данной метаболической цепи), находятся под контролем многих регулирующих механизмов, включаю­щих в качестве первого (внеклеточного) вестника сигнала глав­ным образом инсулин и глюкагон, а также адреналин и кортизол.

Первичными сигналами для смены состояний являются изменение концентрации глюкозы в крови и вызванные этим реципрокные изменения концентраций инсулина и глюкагона. Регуляцию метаболизма инсулином и глюкагоном невозмож­но рассматривать по отдельности. В крови постоянно присут­ствуют оба гормона, однако изменяются их относительные концентрации. Действие каждого из них часто направлено на одни и те же конкретные мишени. Например, инсулин через путь Ras одновременно активирует гликогенсинтазу и ингибирует гликогенфосфорилазу, а глюкагон через сАМР-зависимые протеинкиназы одновременно ингибирует гликогенсинта­зу и активирует гликогенфосфорилазу. Другой пример: инсу­лин сокращает не базальную скорость глюконеогенеза, а толь­ко скорость, стимулированную глюкагоном. На рис. 3 пока­заны некоторые другие мишени метаболических путей глюко­зы в печени, общие для инсулина и глюкагона. Кроме того, инсулин снижает секрецию и самого глюкагона.

Глюкоза проникает в гепатоциты путем облегченной диф­фузии при участии ГЛЮТ-2, не зависимого от инсулина и имеющего высокую Км . В гепатоцитах глюкоза быстро пре­вращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV), которая тоже имеет высокую Км (12 мМ) и не ингибируется продуктом реакции (в отличие от гексокиназ I, II и III). Далее глюкозо-6-фосфат может использоваться по трем на­правлениям: синтез гликогена, гликолиз, пентозофосфатный путь. Следует отметить, что ацетил-СоА, образующийся из глюкозы, используется для синтеза жирных кислот и жиров. Все эти пути стимулируются инсулином на пре- или посттранс­ляционном уровне.

Рисунок 3. Действие инсулина и глюкагона на метаболизм глюкозы в печени.

Регуляция на претрансляционном уровне в свою очередь может быть двух типов: стимуляция транскрип­ции и повышение стабильности мРНК. В печени необратимые реакции гликолиза, а также синтез гликогена и синтез жиров стимулируются инсулином и подавляются глюкагоном. Наобо­рот, необратимые стадии глюконеогенеза подавляются инсу­лином и стимулируются глюкагоном. Подобная ситуация име­ет место и в метаболизме жиров и аминокислот (белков): ин­сулин стимулирует их синтез, а глюкагон — мобилизацию. Поэтому направление метаболических процессов в сторону запасания или мобилизации зависит не столько от абсолют­ной концентрации гормона, сколько от отношения их концен­траций ([инсулин]/[глюкагон], инсулин/глюкагоновый индекс). Для того, чтобы понять механизмы метаболических нарушений при инсулин-зависимом диабете, необходимо рассмотреть механизмы синтеза и секреции инсулина, так как нарушение этих процессов — одна из причин развития заболевания.

СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь Б — 30 остатков. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 7.6). Инсулины многих животных очень сходны по первичной структуре. С инсулином человека наи­более сходен инсулин свиньи, различие в одной позиции: в цепи Б в 30-й позиции (С-концевой остаток), у человека Тре, у свиньи — Ала.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате пост­трансляционной модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен единственной копией. В настоящее вре­мя интенсивно изучаются строение промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность — N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 аминокислотных остатков) перемещается за­тем в аппарат Гольджи, где упаковывается в секреторные гра­нулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происхо­дит превращение проинсулина в инсулин. В этом превращении участвуют две эндопептидазы: прогормонконвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГЗ; последнюю называют также ПГ1). Эти фермен­ты расщепляют связи Арг32—Глу33 и Арг65—Гли66. Затем С-концевые остатки Apr и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н). Этот фермент есть во многих других органах, участвует в процессинге ряда гор­монов и нейромедиаторов.

Рисунок 4. Процессинг проинсулина.

Таким образом, в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных ко­личествах. Долгое время С-пептид рассматривали как физио­логически неактивное вещество. Недавно было обнаружено, что в физиологических концентрациях он стимулирует потреб­ление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗСД примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энер­гоносителей. Транскрипция ряда генов, связанных с метабо­лизмом, активируется в поджелудочной железе, печени и жи­ровых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы.

Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппа­ратом регуляции гена, или вторичным, обусловленным влия­нием глюкозы на секрецию гормонов, главным образом инсу­лина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулято­ром — инсулин или глюкоза, можно только при использова­нии клеточных культур, позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде (см. табл.).

При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает в результате активации транскрипции и ста­билизации мРНК. Активация транскрипции требует образо­вания метаболитов глюкозы на стадиях гликолиза. Синтез и секреция инсулина не являются прочно сопряженными процес­сами. Например, при отсутствии ионов Са2+ в среде глюкоза не стимулирует секрецию инсулина, в то время как синтез ак­тивируется. Глюкоза стимулирует синтез инсулиновой мРНК при продолжительной инкубации (2—72 ч). При инкубации в течение 1 ч сколько-нибудь существенного увеличения мРНК не происходит, в то же время включение меченых аминокис­лот в проинсулин возрастает в 10—20 раз. Актиномицин D (ин­гибитор транскрипции) при этом не подавляет синтез проинсулина. Из этого следует, что первоначальная стимуляция син­теза (в течение примерно 20 мин после добавления глюкозы) происходит с использованием предсуществующей мРНК и ре­гулируется на уровне трансляции.

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в растворе легко образует олигомерные агре­гаты, преимущественно димеры и гексамеры; ионы Zn2+ спо­собствуют такой агрегации. В такой форме инсулин находится в секреторных гра­нулах. После секре­ции содержимого гранул в кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, амино­кислоты (особенно аргинин и лизин), ке­тоновые тела и жир­ные кислоты в физи­ологических концент­рациях стимулируют секрецию инсулина, причем стимуляция аминокислотами, ке­тоновыми телами и жирными кислотами проявляется при оп­ределенной (субстимулирующей) кон­центрации глюкозы. Лактат, пируват, гли­церин такого влияния не оказывают. Глю­коза является глав­ным регулятором сек­реции инсулина.

На рис. 5 пока­зано изменение кон­центрации инсулина в крови человека пос­ле приема пищи. Од­новременно со стимуляцией β-клеток к секреции инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из α-клеток панкреатических островков.

Рисунок 5. Изменение концентрации в крови глюкозы, инсулина и глюкагона после приема пищи (1 ЕД инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина).

Время полураспада инсулина в крови составляет 3—10 мин, а С-пептида — около 30 мин. Кровь при однократном прохож­дении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задер­живается до 40 % инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.) реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.

Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы β-клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина. Потребление глюкозы β-клетками происходит при участии ГЛЮТ-1 (основной переносчик глюкозы в β-клетках челове­ка) и, возможно, ГЛЮТ-2. Эта ступень не является лимитиру­ющей: концентрация глюкозы в клетке быстро уравнивается с концентрацией в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV, как и в глюкозосинтезирующих органах — печени, почках), имеющей высокую Км для глюкозы — 12 мМ (Км гексокиназ I, II и III — от 0,2 до 1,2 мМ). Вследствие этого скорость фосфорилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концентра­ции в крови. Кроме того, глюкокиназа в Р-клетках — лими­тирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа — вероят­но, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы β-клеток. Мутации глюкокиназы приводят к разви­тию одной из форм сахарного диабета — диабету I типа у взрослых (MODY).

Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюкозой синтеза и секреции инсули­на. Это указывает на то, что молекулы, непосредственно ре­гулирующие синтез и секрецию инсулина, образуются в резуль­тате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвест­на. Согласно имеющимся представлениям, роль такой молеку­лы может выполнять АТР (точнее, отношение ([ATP]/[ADP]). Гипотеза обосновывается тем, что секреция инсулина стиму­лируется только метаболизируемыми веществами — источни­ками энергии. Например, глюкоза и глицеральдегид стимули­руют секрецию пропорционально скорости их метаболизма. Глицерин не метаболизируется в Р-клетках (низкая активность глицеролкиназы) и не стимулирует секрецию инсулина. Одна­ко после обработки рекомбинантным аденовирусом, содержа­щим бактериальный ген глицеролкиназы, клетки приобрета­ют способность отвечать на глицерин секрецией инсулина в такой же мере, как и на глюкозу.

Есть указание на участие в регуляции секреции инсулина не только гликолиза, но и митохондриальных процессов. В ча­стности, существенное значение могут иметь анаплеротические (восполняющие, компенсирующие) реакции: пируват оксалоацетат, глутамат → α-кетоглутарат.. Эти реакции уве­личивают количество компонентов цитратного цикла, а сле­довательно, и его мощность. Стимулированная глюкозой сек­реция инсулина усиливается некоторыми аминокислотами, жирными кислотами, кетоновыми телами; таким образом, в стимуляции секреции участвует не только глюкоза, но все ос­новные энергоносители. Следовательно, количество секретируемого инсулина пропорционально энергетической ценности потребляемой пищи. Окисление основных энергоносителей в цикле лимонной кислоты, усиленном анаплеротическими ре­акциями, может быстро привести к изменению отношений ATP/ADP и NADH/NAD+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторых вестников сигнала (возможно, ионов Са2+ , сАМР, диацилглицерола, инозитол-3-фосфата), которые включают процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са2+ /кальмо-дулинзависимой протеинкиназы (СаМПК), а также полифунк­циональной СаМПК II, которая найдена в панкреатических островках крысы и активируется глюкозой.

Глюкокиназа — основной элемент глюкозосенсорного ме­ханизма Р-клеток; она имеется также и в β-клетках, а глико­лиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гор­мона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в β-клетках и подавляется в β-клетках. Возможно, это связано с тем, что в β-клетках в отличие от а-клеток очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых ха­рактерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюда­ется пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно ду­мать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируватмалатного челночного механизма уча­ствует в сопряжении стимула с секрецией инсулина.

Популяция β-клеток в панкреатических островках неодно­родна. В частности, есть клетки с различной чувствительнос­тью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного ме­ханизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

НАРУШЕНИя метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабете

При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс сни­жен. Это связано не только с уменьшением секреции инсули­на, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В результате оказывается ослаблен­ной стимуляция процессов складирования и усиленной стиму­ляция мобилизации запасов, причем настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функциони­руют в режиме постабсорбтивного состояния (см. рис. 2). При этом продукты переваривания, а также их метаболиты, вмес­то того чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно проте­кающих гликолиза и глюконеогенеза или синтеза и распада жиров и т.п.

Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.

Основные причины гиперглюкоземии:

- потребление глюкозы мышцами и жировой тканью ог­раничено, поскольку в отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 не экспонирован на поверхности миоцитов и адипоцитов.

Следовательно, глюкоза не используется для запасания в форме гликогена в мышцах и в форме жиров — в жи­ровой ткани;

- в печени глюкоза не используется для запасания в форме гликогена, поскольку при низкой концентрации инсули­на и высокой глюкагона гликогенсинтаза находится в фосфорилированной неактивной форме;

- в печени глюкоза не используется и для синтеза жиров: ферменты гликолиза и пируватдегидрогеназа находятся в неактивной форме и, следовательно, заторможено пре­вращение глюкозы в ацетил-СоА, необходимый для син­теза жирных кислот;

- путь глюконеогенеза при низкой концентрации инсули­на и высокой глюкагона активирован и возможен син­тез глюкозы из аминокислот и глицерина.

Другим характерным признаком сахарного диабета явля­ется повышенная концентрация в крови липопротеинов (глав­ным образом ЛОНП), свободных жирных кислот и, главное, кетоновых тел. Это связано с тем, что пищевые жиры не депо­нируются в жировой ткани, поскольку сАМР-зависимая липа­за адипоцитов находится в фосфорилированной (активной) форме. Отсюда и повышенное содержание свободных жирных кислот в крови. Жирные кислоты поглощаются печенью, часть их превращается в адипоцитах в триацилглицерины, которые в составе ЛОНП секретируются в кровь. Другая часть жирных кислот вступает в путь β-окисления в митохондриях печени, и образующийся ацетил-СоА используется для синтеза кетоно­вых тел.

КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ) ПРИ ДИАБЕТЕ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И ЖИРОВ

При сахарном диабете возможны три основные формы коматозных состояний: кетоацидотическая кома с абсолютной инсулиновой недостаточностью; гиперосмолярная кома с уме­ренной недостаточностью инсулина; лактатацидотическая кома с выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно-сосудистым шоком. Кроме того, при инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиться не только при сахар­ном диабете, но и при действии многих других факторов (ток­сических, инфекционных и др.).

Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются по отдельности. Обычно преоб­ладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто гиперосмолярной), что и дает повод для выделения основных форм.

Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются. Гипергликемия отмечается всегда (20—30 ммоль/л, иногда более). Ацидоз при диабетической коме—это следствие накопления органических кислот: кетоновых тел, а также лактата и пирувата. Концент­рация кетоновых тел достигает 2 ммоль/мл (в 200 раз больше нормы); она повышается не только вследствие синтеза в пече­ни, но и потому, что снижается экскреция кетоновых тел в свя­зи с олигурией и анурией, которая часто бывает при коме. Сни­жение рН крови до 7 и ниже (норма 7,4) наблюдается всегда.

Развивается дегидратация: дефицит воды может быть до 10 % от общей массы тела. Количество циркулирующей жид­кости уменьшается на 25—30 %, в результате чего снижается артериальное давление.

Кислородное и энергетическое голодание миокарда, умень­шение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточ­ности. Возможны повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, инсульт, пе­риферические тромбозы.

Диабетическая кома развивается медленно, в течение не­скольких дней, иногда может возникнуть за несколько часов. Появляются тошнота, рвота, черты лица заостряются, глаза западают, нарастают безучастность к окружающему, затормо­женность, переходящая в глубокую кому (полностью выклю­ченное сознание, отсутствие рефлексов, атония мышц и др.). В помещении, где находится больной, ощущается запах аце­тона. Артериальное давление снижено, почти всегда наблюда­ется олигурия или анурия. Диабетическая кома требует немедленного проведения сле­дующих мероприятий: 1) ликвидация инсулиновой недостаточ­ности путем введения инсулина в дозах, обеспечивающих по­степенное снижение концентрации глюкозы в крови до уров­ня, близкого к нормальному; 2) регидратация организма пу­тем введения жидкости; 3) восстановление нормального соле­вого состава и рН жидкостей организма путем введения соот­ветствующих солевых растворов; 4) восстановление запасов гликогена в организме.

Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2—3 дней при непрерывно продолжающемся лечении, причем ле­чение в начальные часы имеет решающее значение для боль­ного.

До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Однако и в настоящее время кома наблюдается нередко. В частности, первое проявление болезни в 15—30 % случаев со­провождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабети­ческой комы остается высокой — от 1 до 30 %. Основной при­чиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.

ГЛИКозилИРОВАНИЕ БЕЛКОВ — ОДНА ИЗ ГЛАВНЫХ ПРИЧИН ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков — не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):

Вначале образуется нестабильная альдиминовая группиров­ка, которая может превращаться в ряд других, более стабиль­ных соединений («ранние продукты гликозилирования»). По­нятно, что функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. Гликозилирование — мед­ленная реакция, в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция существенно ускоряется. Например, у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов — HbAlc — в течение 2—3 нед увеличивается в 2—3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зави­сит от скорости обновления данного белка. В медленно обме­нивающихся белках накапливается больше модифицирован­ных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят даль­нейшие изменения углеводных остатков: перестройка структу­ры, окислительные превращения, в результате которых обра­зуются разнообразные «поздние продукты гликозилирования» (ППГ), часто коричневого цвета, флюоресцирующие, и неко­торые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в том числе образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непос­редственно контактируют с межклеточной жидкостью, в кото­рой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюко­зы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ на­капливаются с возрастом, накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.

ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участи­ем ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной око­ло 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, особенно обра­зующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхож­дения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связа­но с тем, что элиминация ППГ-пептидов происходит с учас­тием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизи-руются в лизосомах этих клеток.

В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тка­нях и к появлению структурных и функциональных нару­шений, сходных с теми, которые бывают при сахарном диа­бете.

ППГ проявляют многообразную биологическую актив­ность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, со­единяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем), подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.

Нарушение белкового обмена

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, так как инсулин, если он присутствует в нормальных количествах стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит расход белка и высвобождение аминокислот мышцами. При инсулин-зависимом диабете изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. Отмечают снижение концентрации аланина в плазме крови и повышение концентрации других аминокислот. Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью значительно увеличивается (в 2 – 10 раз).

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. Кроме того, аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. При распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие продукты. В связи с этим при не леченном или декомпенсированном сахарном диабете возникают гиперазотемии с последующей гиперазотурией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в печени, так и в почках из глутамина.

Список литературы:

1. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения//Сахарный диабет. - 1998. - № 1. - с. 7-18.

2. Cheatham В., Kahn C.R. Insulin action and insulin signaling
network//Endocrine Rev. — 1995. — Vol. 16. — P. 17—142.

3. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т 2. 736 с.

4. Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. – Т 2, 416 с.

5. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.

6. Биохимические основы патологических процессов. // Под. ред. Северина Е.С. – М.: Медицина, 2000. 304 с.

7. Германюк Е.Л. Гликозилированные белки крови при сахарном диабете. // Клиническая медицина, 1982, Т 60, №10, с. 17 – 21.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений08:06:13 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
11:37:15 29 ноября 2015

Работы, похожие на Курсовая работа: Сахарный диабет Нарушение обмена белков углеводов и липидов при сахарном диабете

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(150072)
Комментарии (1830)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru