Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Реферат: Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии

Название: Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии
Раздел: Рефераты по медицине
Тип: реферат Добавлен 04:44:18 19 марта 2009 Похожие работы
Просмотров: 60 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

Реферат на тему:

«Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемиии и гипертриглицеридемш »


Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии

Роль дисфункции эндотелия, вызванной нарушением обмена ЛП, в развитии воспаления в стенке сосуда отчетливо проявилась в условиях применения статинов. Показано, что введение симва-статина мутантным мышам с генетическим дефицитом апоЕ, содержащимся на атерогенной диете, способствовало сохранению продукции N0 стенкой сосуда, значительно ослабляло выраженность лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия и уменьшало размер зоны некроза миокарда в условиях ишемии и репер-фузии [238]. Применение симвастатина у пациентов с ГХЕ и стабильным течением ИБС также приводило к угнетению воспаления, что проявлялось уменьшением экспрессии моноцитами молекул адгезии СВПЬ. Исходно она была повышена на 92 %, а после лечения симвастатином (20—40 мг в сутки) в течение 8—10 нед уменьшилась на 33 % в прямой корреляции с уменьшением содержания ЛПНП в плазме. Однако эти данные не явились подтверждением наличия у симвастатина прямого противовоспалиЭТ-1 вначале описали как продукт метаболизма исключительно эндотелиоцитов, а затем показали, что он высвобождается также макрофагами и ГМК, обильно представленными в стенке сосудов, пораженных атеросклерозом. Стимулятором для высвобождения ЭТ-1 является как прямое действие окисленных ЛПНП, различных цитокинов и факторов роста, так и устранение угнетающего действия N0 [140].

Повреждение стенки сосуда, в частности при проведении ангиопластики, сопровождается повышением интенсивности провоспалительных изменений, характерных для атерогенеза. Хотя воспаление является неотъемлемым компонентом процесса заживления тканей после механического повреждения, избыточный его характер вызывает образование неоинтимы и развитие стеноза. Решающую роль в репаративных процессах в стенке сосуда после механического повреждения играют макрофаги; непосредственно после вмешательства отмечают быструю активацию моноцитов с усилением экспрессии адгезивного комплекса СВ11Ь/СО18 параллельно с увеличением экспрессии эндотелиоцитами 1САМ-1 и появлением в крови их растворенной формы. Выраженность этих изменений через 48 ч после ангиопластики тесно коррелирует с возникающим в отдаленные сроки уменьшением просвета сосуда на ангиограммах [124]. Применение ли-посомального клодроната, который угнетает рост макрофагов в культуре, сопровождалось значительным угнетением образования неоинтимы у кроликов и крыс с ГХЕ после баллонногоповреждения сонной артерии, хотя и не оказывало влияния на эндотелиоциты и ГМК. Этот эффект сочетается с уменьшением количества циркулирующих моноцитов, выраженности макро-фагальной инфильтрации, пролиферации ГМК, образования ИЛ-1р, продукции и активности ММР в поврежденных артериях [53]. Аналогичный эффект отмечали и после применения противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [75].

Активация и адгезия лейкоцитов к эндотелию с последующей их пенетрацией в стенку и накоплением в субэндотелии являются важнейшими этапами воспалительной реакции. Аналогичные изменения являются начальной стадией и атеросклеротического повреждения стенки сосуда, что патогенетически объединяет эти два процесса. Под влиянием воспалительных цитокинов типа ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-а, 1РМ-у, ЛПС и окисленных ЛПНП на эндотелии происходит возрастание экспрессии молекул адгезии для моноцитов — УСАМ-1 и 1САМ-1, что является показателем активации эндотелия и наличия локального воспалительного процесса [157]. В культуре эндотелиоцитов аорты человека, стимулированной ИЛ-1 в течение 6 ч, экспрессия УСАМ-1 увеличилась в 8,2 раза, Е-селектина - в 14,7 раза, адгезия моноцитов к эндотелиальному монослою возросла на 48 % [163].

Одним из важнейших факторов, запускающим при воспалении трансэндотелиальную миграцию моноцитов, является активирующее действие нейтрофилов на клетки эндотелия. В результате этого стимулируется продукция и высвобождение эндоте-лиоцитами МСР-1 и повышается хемотаксическая активность моноцитов, что способствует их рекрутированию в стенку сосуда. Так, супернатант среды с нестимулированными эндотелиоцитами лишь незначительно (на 20 %) повышал хемотаксическую активность моноцитов, а среды, в которой находилась сочетан-ная культура эндотелиоцитов и нейтрофилов, характеризовался резкой стимуляцией продукции МСР-1 и существенно усиливал хемотаксис моноцитов. Продукция и высвобождение МСР-1 эндотелиоцитами при взаимодействии с нейтрофилами выражены примерно в такой же степени, как и после активации ФНО-а [263].

Однако, в отличие от типичного острого воспалительного процесса, атеросклеротическое поражение стенки сосуда начинается с селективной адгезии и трансэндотелиальной миграции моноцитов. Это определяется гиперэкспрессией на эндотелии молекул адгезии УСАМ-1, которые взаимодействуют с лигандом интеином УЬА-4 (очень поздний антиген), экспрессируемым исключительно моноцитами, но не нейтрофилами. Экспрессия на ндотелии УСАМ-1 и адгезия моноцитов индуцируется цитокинами типа ИЛ-1 и ФНО-а и осуществляется посредством активации фактора ОТ-кВ. Однако для полной индукции гена УСАМ-1 необходимо участие и других факторов транскрипции типа 1РЫ-у, которые действуют синергично с фактором NР-кВ в активации генов типа 1КО5 и УСАМ-1, индуцируемых цитокинами.

С другой стороны, стимуляция клеток эндотелия провоспалительными цитокинами приводит к вторичной активации нейтрофилов с усиленной продукцией СОР и повреждением эндотелиоцитов. Нейтрофилы высвобождают большое количество СОР как в сочетанной культуре с активированными эндотелиоцитами, так и под действием их супернатанта, что свидетельствует о гуморальном механизме передачи сигнала. Эта реакция угнетается антителами к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (СМСР) и блокаторами рецепторов РАР соответственно на 50 и 70 %. На этом основании было сделано заключение, что активированные эндотелиоциты регулируют функцию нейтрофилов в большей степени посредством высвобождения СМСР и РАР. Последний остается связанным с клетками эндотелия; он распознается нейтрофилами, входящими в контакт с ними, и инициирует взаимодействие СО11Ь/СО18 -молекул адгезии нейтрофилов с 1САМ-1 эндотелиоцитов с последующей адгезией и миграцией нейтрофилов в стенку сосуда [263]. Помимо этого, РАР активирует макрофаги с усиленной продукцией СОР и развитием оксидантного стресса.

Воспалительные медиаторы не всегда секретируются в среду и могут оставаться фиксированными на поверхности активированных клеток. Однако в любом случае они имеют единый механизм действия - посредством связывания со специфическими белковыми рецепторами на поверхности клеток-мишеней [263]. В частности, экспрессированный эндотелиоцитами РАР остается ассоциированным с мембраной эндотелиоцитов и распознается лейкоцитами, которые входят в контакт с эндотелием. В результате лейкоциты усиленно экспрессируют молекулы адгезии - интегрины СО11ЫСВ18, которые взаимодействуют с лигандом 1САМ-1 на эндотелиоцитах, что приводит к адгезии и трансмиграции лейкоцитов. Параллельно активированные клетки эндотелия продуцируют аденозин, который обладает противовоспалительным потенциалом и угнетает активацию нейтрофилов, их адгезию к эндотелию и высвобождение СОР.

Инактиватор РАР — РАР-ацилгидролаза (РАР-АН), продуцируемая моноцитами, макрофагами, тромбоцитами и эритроцитами, обладает противовоспалительным и антиатеросклеротическим действием. Показано, что после трансфекции гена человеческого РАР-АН с помощью аденовируса мышам с отсутствием апоЕ и ГХЕ и увеличения ее концентрации в плазме в 3,5 раза содержание аутоантител к модифицированным ЛПНП уменьшилось в 2,4 раза; при этом содержание в плазме общего ХС не изменилось. Через 2 нед после удаления в этих условиях эндотелия сонной артерии накопление в ее стенке окисленных ЛПНП было уменьшено на 82 % по сравнению с контрольными животными, макрофагов - на 70 %, ГМК - на 84 %; общая площадь неоинтимы была уменьшена на 77 % [219].

Для атеросклеротической бляшки, как на наиболее ранних этапах развития, так и этапе «нестабильности», характерно наличие Т-лимфоцитов. Их активация сопровождается высвобождением 1РМ-у и последующим изменением функциональных свойств эндотелиоцитов, включая экспрессию антигена МНС II типа. 1РМ-у способен индуцировать клеточную экспрессию УСАМ-1 только в сочетании с высокой базальной активностью ЫР-кВ, что характерно для ГМК, но не эндотелиоцитов. Поэтому изолированно 1РК-у не вызывает гиперэкспрессии молекул УСАМ-1 на эндотелиоцитах, но он необходим для ее осуществления при действии других цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНО-а, и экспрессия Х^АМ-! в артериях пересаженного сердца у мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у резко ослаблена. Эти данные свидетельствуют о патогенетической роли активированных ТЫ-лимфоцитов, локализующихся в атеросклеротической бляшке и являющихся главным продуцентом 1РК-у.

Значимость Т-лимфоцитов и продуцируемого ими 1РК-у в развитии воспалительного ответа в условиях ГХЕ показана также при содержании на атерогенной диете мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у. Если у нормальных мышей в этих условиях отмечали значительное усиление адгезии и трансмиграции лейкоцитов, развитие локального оксидантного стресса и выраженного воспалительного ответа, то у животных без 1РМ-у эти реакции отсутствовали. Активность воспалительного ответа у этих мышей значительно возрастала после восстановления продукцииТак как активирующим действием на NР-кВ, помимо цитокинов, обладают другие продукты атерогенеза (минимально окисленные ЛПНП и АСЕк), вполне возможным является синергичность их действия с действием 1РМ-у. Это означает, что при ГХЕ или СД, то есть в условиях, когда происходит перманентная минимальная активация ОТ-кВ, клетки эндотелия становятся значительно более чувствительными к действию 1Р1Ч-у, которое реализуется в экспрессии УСАМ-1 [40].

Начальный этап локального воспаления и пусковой механизм атеросклероза - моноцитарно-эндотелиальное взаимодействие - сопровождается повышением активности клеток обоих типов, экспрессией ими ИЛ-1 и ФНО-а и стимуляцией продукции ОМСР. ОМСР является активатором широкого спектра функциональной активности моноцитов и нейтрофилов, включая регуляцию экспрессии молекул адгезии, продукцию цитокинов и хемокинов, а также высвобождение СОР. Подобный эффект не отмечается при взаимодействии клеток эндотелия с нейтрофилами [263]. Хемокины или хемотаксические цитокины - белки с низким молекулярным весом, ответственные за рекрутирование и активацию лейкоцитов. Важнейший из них — МСР-1 - секретируется преимущественно эндотелиоцитами и макрофагами и в меньшей степени - ГМК. В ряде исследований показано, что МСР-1 может также продуцироваться при длительной стимуляции тромбоцитов, но это, вероятно, возникает в результате усиленной секреции тромбоцитами КАТЧТЕ8 и экспрессии на поверхности Р-селектина, посредством которых они осуществляют вторичную активацию моноцитов [45].

МСР-1 содержится в высокой концентрации в атеросклеротической бляшке и играет решающую роль в рекрутировании моноцитов в стенку артерии, их активации с усилением продукции СОР, ММРз и в развитии повреждений. После проведения коронарной ангиопластики значительно более частое развитие рес-тенозов отмечали у пациентов с достоверно повышенным уровнем МСР-1, в отличие от уровня других хемокинов - в частности КА1ЧТЕ5 и ИЛ-8. При этом в течение всех 6 мес. наблюдения содержание в плазме МСР-1 тесно коррелировало с интенсивностью оксидантного стресса, связанного с усиленной продукцией СОР моноцитамиК хемокинам относят также ИЛ-8, который влияет на нейтрофилы и Т-клетки, является хемоаттрактантом и митогеном для ГМК. Хемокины обладают гепаринсвязыващим сайтом и благодаря этому взаимодействуют с протеогликанами на поверхности клеток и внеклеточного матрикса. Это способствует их локальному накоплению и обеспечивает начальное рекрутирование и последующую миграцию лейкоцитов. Рецепторы к хемокинам расположены на поверхности клеток-мишеней и связаны с О-белком.

Строгая дифференциация вовлечения отдельных классов лейкоцитов в воспалительный ответ при действии провоспалительных медиаторов ФНО-а или ИЛ-1 определяется существованием селективных путей экспрессии различных молекул адгезии на эндотелии. Клетки пораженной атеросклерозом стенки артерии (эндотелиоциты, ГМК, макрофаги) экспрессируют различные молекулы адгезии, из которых УСАМ-1 медиирует связывание эндотелиоцитов с мононуклеарными клетками (моноцитами и лимфоцитами) путем взаимодействия с экспрессируемым ими лигандом - антигеном-1 очень поздней активации (УЬА-4). Неселективные эндотелиальные молекулы адгезии 1САМ-] связываются с антигеном-1 лимфоцитарной функции (ЬРА-1), представленным на всех лейкоцитах.

Так как экспрессия УСАМ-1 опосредуется активацией фактора МР-кВ под действием свободных радикалов кислорода, то мощные антиоксиданты, такие как пробукол и а-токоферол, подавляют ее более чем на 40 % в сочетании с пропорциональным снижением адгезивное клеток эндотелия к моноцитам, а применение р-каротена угнетает экспрессию УСАМ-] на 30 %, Е-селектнна - на 38 % и адгезию моноцитов - на 25 % [163]. В то же время, пробукол не оказывает влияния на экспрессию эндотелио-цитами неселективных молекул адгезии 1САМ-1. Аналогичное действие - угнетение экспрессии УСАМ-1 при отсутствии влия­ния на экспрессию 1САМ-1 и Е-селектина — характерно для вера-памила, который также обладает антиоксидантными свойствами [300].

Связь между оксидантным стрессом и развитием воспалительного процесса опосредуется эффектом 8-изопростанов, которые образуются при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, входящей в состав мембранных фосфолипидов. 8-изоп-ростаны рассматриваются как специфический и количественный маркер оксидантного стресса и являются вазоактивными медиато ТГхемоаттрактантами для нейтрофилов. Они обладают также генными свойствами и способностью активировать тромбо-МИТ приводят к повышению коагуляционного потенциала кро развитию сосудистых констрикторных реакций в результате Освобождения тромбоцитами тромбоксана А (ТхАД 8-изопросы также способствуют экспрессии р2 -интегринов нейтрофилами, обусловливая их адгезию к стенке сосуда и участие в развитии р'еперфузионного синдрома, но при этом они не активируют моноциты и лимфоциты [54].

Так как атеросклероз — это воспалительный процесс, то оптимизация продукции в моноцитах одного из ведущих провоспалительных факторов ИЛ-1Р может играть защитную роль [170]. Известно, что активация моноцитов, возрастание их способности высвобождать СОР и ИЛ-1(3 медиируются в основном внутриклеточным ферментом 5-ЛОГ, участвующей в продукции лейкотриенов - важнейших провоспалительных медиаторов. Поэтому применение прямых блокаторов 5-ЛОГ, к числу которых относится и а-токоферол, может приводить к параллельному угнетению продукции как лейкотриена В4 (ЛТВ4 ), так и ИЛ-1р. Это свойство а-токоферола было использовано в одном из крупных клинических исследований, в котором показано, что его применение на протяжении 17 мес в дозе 400-800 МЕ в сутки приводит к уменьшению частоты повторных ИМ на 77 % в сочетании с уменьшением способности моноцитов, стимулированных ЛПС, высвобож­дать ЛТВ4 и ИЛ-1р. С использованием радиационной метки было прямо подтверждено, что а-токоферол связывается с 5-ЛОГ и инактивирует ее, в результате чего уменьшаются продукция и высвобождение из моноцитов как ЛТВ4 , так и ИЛ-1Р [59].

Одним из ключевых провоспалительных цитокинов и регуляторов иммунного ответа является ФНО-а. Он продуцируется клетками многих типов: активированными моноцитами/макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, ГМК. ФНО-а опосредует свое действие через рецепторы двух типов - ФНО/К, и ФНО/К2 . Активация ФНО/К2 приводит к экспрессии ядерного фактора транскрипции МР-кВ, тогда как при активации ФНО/К, дополнительно экспрессируется и Раз-связанный белок, инициирующий апоптоз. При септическом шоке предупреждение образования или действия ФНО-а с помощью блокады соответствующих рецепторов защищает от летального эффекта ЛПС. Про-атерогенное действие ФНО-а связано с тем, что он через КР-кВ

ТГхемоаттрактантами для нейтрофилов. Они обладают также раМИ генными свойствами и способностью активировать тромбо-МИТ приводят к повышению коагуляционного потенциала кро-ци развитию сосудистых констрикторных реакций в результате Освобождения тромбоцитами тромбоксана А^ (ТхАД 8-изопрос-ан ы также способствуют экспрессии р2 -интегринов нейтрофи-лами, обусловливая их адгезию к стенке сосуда и участие в развитии реперфузионного синдрома, но при этом они не активируют моноциты и лимфоциты [54].

Так как атеросклероз — это воспалительный процесс, то оптимизация продукции в моноцитах одного из ведущих провоспалительных факторов ИЛ-1Р может играть защитную роль [170]. Известно, что активация моноцитов, возрастание их способности высвобождать СОР и ИЛ-1(3 медиируются в основном внутриклеточным ферментом 5-ЛОГ, участвующей в продукции лейкотриенов - важнейших провоспалительных медиаторов. Поэтому применение прямых блокаторов 5-ЛОГ, к числу которых относится и а-токоферол, может приводить к параллельному угнетению продукции как лейкотриена В4 (ЛТВ4 ), так и ИЛ-1р. Это свойство а-токоферола было использовано в одном из крупных клинических исследований, в котором показано, что его применение на протяжении 17 мес в дозе 400-800 МЕ в сутки приводит к уменьшению частоты повторных ИМ на 77 % в сочетании с уменьше­нием способности моноцитов, стимулированных ЛПС, высвобож­дать ЛТВ4 и ИЛ-1р. С использованием радиационной метки было прямо подтверждено, что а-токоферол связывается с 5-ЛОГ и инактивирует ее, в результате чего уменьшаются продукция и высвобождение из моноцитов как ЛТВ4 , так и ИЛ-1Р [59].

Одним из ключевых провоспалительных цитокинов и регуляторов иммунного ответа является ФНО-а. Он продуцируется клетками многих типов: активированными моноцитами/макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, ГМК. ФНО-а опосредует свое действие через рецепторы двух типов - ФНО/К, и ФНО/К2 . Активация ФНО/К2 приводит к экспрессии ядерного фактора транскрипции МР-кВ, тогда как при активации ФНО/К, дополнительно экспрессируется и Раз-связанный белок, инициирующий апоптоз. При септическом шоке предупреждение образования или действия ФНО-а с помощью блокады соответствующих рецепторов защищает от летального эффекта ЛПС. Про-атерогенное действие ФНО-а связано с тем, что он через КР-кВ

ФНО-а в крови даже в острой стадии воспаления недостаточна для того, чтобы осуществлять эндокринную функцию. Напротив, ИЛ-6 является основным медиатором воспаления и основным регулятором вовлечения печени в острую фазу.

В эндотелии атеросклеротически пораженных артерий интенсивно экспрессируются и играют ключевую роль в миграции воспалительных клеток ауЬЗ-интегриновые рецепторы. Они экспрессируются также макрофагами и медиируют их адгезию к клеткам эндотелия, экспрессирующим соответствующие лиганды -молекулы адгезии РЕСАМ [211]. В связи с этим блокада рецепторов а при проведении баллонной ангиопластики бедренных артерий у кроликов с алиментарным атеросклерозом на 50 % ослабляла инфильтрацию макрофагов и экспрессию 1САМ-1 и УСАМ-1 в сочетании со значительным уменьшением площади неоинтимы (на 30 %) и выраженности рестеноза. К числу блокаторов ауЬЗ-рецепторов относится абсиксимаб (рео-про), который значительно уменьшает риск развития кардиальных событий после проведения ангиопластики.

Взаимодействие эндотелиоцитов с воспалительными клетками в условиях цитокинной активации осуществляется с участием ряда параллельных контуров, важнейшим из которых является система СО40~СО40Ь. СО40 — белок клеточной мембраны, относится к семейству ФНО-а и экспрессируется различными клетками, включая моноциты и В-лимфоциты. Его лиганд СО40Ь также принадлежит к семейству цитокина ФНО-а и интенсивно экспрессируется Т-лимфоцитами. Взаимодействие СВ40 и СО40Ь обеспечивает развитие иммунных и воспалительных реакций и принимает участие в передаче сигнала между В- и Т-лимфоцитами. Наличие СО40 и СО40Ь установлено в эндотелиоцитах, ГМК и макрофагах, и этот путь определяет развитие воспалительного процесса и атеросклеротического поражения стенки сосуда.

Показано, что эндотелиоциты и ГМК под действием окисленных ЛПНП гиперэкспрессируют мРНК и белок СО40 и СО40Е, тогда как статины ослабляют этот эффект, что определяет их противовоспалительное действие. Показано, что применение статинов у больных с ИБС сопровождается достоверным и выраженным уменьшением (в среднем на 55 %) содержания в плазме СО40Ь [240].

При содержании на атерогенной диете у мышей с генетическим дефицитом рецепторов ЛПНП на протяжении 12 нед паралЗначимость системы СО40—СВ40Ь в патогенезе воспаления и уровня в плазме §СО40Ь как маркера его интенсивности подтверждена в исследованиях 70 пациентов, которым выполняли коронарную ангиопластику. Рестеноз отмечали у 26 % пациентов, у которых в исходном состоянии уровень §СВ40Ь был выше в 2,5 раза. Его значение четко коррелировало с интенсивностью высвобождения молекул адгезии (81САМ-1, §УСАМ-1, Е-селектина) и МСР-1 после вмешательства. Это означает, что высокий исходный уровень активности воспалительных клеток определяет интенсивность ответа на повреждение стенки сосуда.

В последние годы экспрессия СО40Ь обнаружена не только на СО4+ Т-клетках, но и на активированных тромбоцитах, что обусловливает их взаимодействие с клетками сосуда через экспрессируемый ими СО40. Показано, что блокирование СО40 на эндотелиоцитах предупреждает развитие воспалительного ответа, устраняет трансэндотелиальную миграцию клеток, продукцию молекул адгезии и хемоаттрактантов, активацию ММР§. Эти данные объясняют, почему использование аспирина не предупреждает полностью развитие усиленного ответа тромбоцитов после ангиопластики [45].

Сложность процессов, обусловливающих селективную активацию отдельных классов лейкоцитов, их агрегацию, трансэндотелиальную миграцию и участие в развитии локального и системного воспалительного процессов схематически изображена на рис. 2.9. Однако и эта схема не дает полного представления о механизмах взаимодействия клеток крови и стенки сосуда, и по­стоянно она дополняется новыми факторами.

Существенную роль в повреждении стенки сосуда при воспалении играют активированные нейтрофилы, которые под дейВ процессе адгезии нейтрофилов к эндотелию и их взаимодействия с эндотелиоцитами образуются вазоактивные эйкозаноиды ЛТВ4 , которые увеличивают проницаемость сосудов и способствуют трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Моноклональные антитела к СО 18 компоненту Ъ2 интегрина нейтрофилов блокируют их адгезию к эндотелию, в результате чего значительно ослабляется синтез ЛТ при реперфузии и уменьшается вы­раженность реперфузионного повреждения миокарда Поражение венечных сосудов и миокарда при воспалении и осклерозе в значительной степени опосредовано активацией локальной РАС, ассоциированной преимущественно с моноцитами. В неповрежденной стенке аорты и венечных артерий окрашивание на А II практически отсутствует, тогда как при клинически выраженном атеросклерозе его отмечают дискретно в областях, совпадающих с наличием колоний макрофагов. Установлено, что моноциты способны синтезировать ангиотензиноген и содержат АПФ, активность которого резко возрастает в условиях созревания моноцитов и превращения их в макрофаги.

Помимо этого, в ряде исследований установлено, что сами ЛПНП могут транспортировать АПФ и обеспечивать его участие в развитии поражений как воспалительного, так и атеросклеротического характера. Связано это с тем, что АПФ обладает сродством к ЛПНП и к апоВ, и комплекс АПФ—ЛПНП обнаруживают в плазме лиц с ГХЕ, в местах атеросклеротических поражений, где он локализуется как в макрофагах, так и внеклеточно, в частности - в стенозированных клапанах аорты. Поэтому применение липидоснижающей терапии задерживает прогрессирование стенозирующего поражения клапанов аорты [220].

А II относится к числу важнейших факторов, стимулирующих образование СОР клетками эндотелия посредством активации мембранной КАОРН-оксидазы и ксантин-оксидазы [206]. В стенке сосуда А II индуцирует продукцию СОР практически всеми типами клеток, включая фибробласты адвентиции, ГМК и эндотелио-циты. В результате продукция СОР увеличивается в 2,2 раза, что приводит к дисфункции эндотелия, повышению в 2 раза его адгезивности к моноцитам и развитию гипертензии. Аналогичный эффект возникает при активации АТ^К. [112]. В ряде работ показано, что провоспалительное, вазоконстрикторое, гипертензивное и трофическое действие А II практически полностью блокируется супероксиддисмутазой (СОД) и антиоксидантами, что свидетельствует о ведущей роли СОР в его развитии. Параллельно отмечают значительное ослабление оксидантного стресса, нормализацию адгезивности эндотелия, антиатерогенный эффект.

А II является одним из наиболее мощных эндогенных актива­торов лейкоцитов, особенно моноцитов. Они обладают АТ^-К. и активируются А II с повышением адгезивности к эндотелию, выс­вобождением цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, трансформирующего фактора роста (ТОР-(3), а при дифференциации в макрофаги гиперэкспрессируют компоненты РАС [112]. Мигрируя в стенку сосуда, эти клетки, активированные А II, высвобождают цитокины, свободные радикалы и другие токсические медиаторы, обусловливая развитие локального поражения. У животных с гипертен-зией в органах-мишенях, особенно в почках, наблюдают инфильтрацию моноцитов/макрофагов.

Как активность АПФ, так и плотность АТ,-К в стенке сосуда значительно возрастают у кроликов в условиях ГХЕ, вызванной содержанием на атерогенной диете. Однако параллельно активируется и альтернативный путь образования А II с участием сери-новой протеазы химазы, и в атеросклеротической бляшке хима-зозависимая продукция А II возрастает пропорционально содержанию ЛПНГТ в плазме. Химаза - фермент, содержащийся в воспалительных клетках, прежде всего в тучных клетках и в макрофагах. Значительное возрастание ее активности, сочетающееся с усиленным образованием А II и увеличенным отложением ли-пидов, отмечено в аорте хомяков, содержащихся на атерогенной диете, а пероральное применение блокатора химазы, не влияя на уровень ХС в сыворотке, значительно уменьшало активность А II в стенке аорты и отложение в нее липидов [276]. Поэтому в условиях воспаления и атерогенного поражения стенки сосуда применение блокаторов АТ, -К. существенно превышает эффективность ингибиторов АПФ.

А II участвует в развитии воспалительного компонента атеросклеротического процесса также посредством более чем двукратной активации НР-кВ в ГМК с экспрессией генов, которые регулируют продукцию цитокинов, хемокинов и молекул адгезии. В частности, продукция МСР-1 в этих условиях увеличивается в 2,5 раза [203]. Угнетение влияния А II у больных с ИБС при применении блокатора АТ,-К.ирбесартана в течение 12 нед приводило к уменьшению исходно повышенного содержания в крови провоспалительных медиаторов и эндотелиальных молекул адгезии: 8УСАМ-1 - на 36 %, ФНО-а - на 54 %, СОР - на 52 %.

В генезе сосудистого поражения факторы острой фазы воспаления далеко не всегда играют только отрицательную роль. Так, у лиц с гигантоклеточным артериитом, наличием острой фазы воспалительного ответа и ишемическими явлениями уровень циркулирующего ИЛ-6 был примерно в 2 раза ниже, чем у лиц без ишемии, тогда как содержание других цитокинов достоверно не отличалось. Гигантоклеточный или грануломатозный васкулит

Характер и механизмы влияния факторов системного воспаления, как на липидный, так и сосудистый компоненты атероге-неза схематически представлены на рис. 2.10.

В патогенезе атеросклероза существенная роль принадлежит активации не только провоспалительных, но и противовоспалительных механизмов. Параллельно со значительным возрастанием содержания в атеросклеротической бляшке ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые инициируют пролиферацию, гибель клеток и сосудистое ремоделирование, в крови возрастает концентрация их растворенных рецепторов и антагонистов. Антагонистическое действие смываемых рецепторов по отношению к фиксированным объясняется тем, что они конкурируют за общий лиганд. Помимо этого, существует и чистый антагонист ИЛ-1, его белок-аналог, но не имеющий специфической активности. Он продуцируется мононуклеарными клетками при активации эндотоксином, провоспалительными медиаторами, СРП и конкурирует с ИЛ-1 за связывание с общим рецептором, не вызывая ответной реакции.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений06:57:45 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
17:07:52 25 ноября 2015

Работы, похожие на Реферат: Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(149959)
Комментарии (1829)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru