Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Реферат: Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

Название: Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии
Раздел: Рефераты по медицине
Тип: реферат Добавлен 06:06:33 15 марта 2009 Похожие работы
Просмотров: 111 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

Реферат на тему:

«Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии »

Природа повреждения миокарда при ишемии и реперфузии после достаточно длительного периода нарушенного кровоснабжения имеет много общих черт с воспалительным процессом, и традиционная противовоспалительная терапия способна оказывать в этих условиях защитное действие.

На изолированном сердце крысы показано, что реперфузируемый миокард характеризуется всеми признаками воспаления: высоким уровнем продукции свободных радикалов, усиленной инфильтрацией нейтрофилов, определяемой как гистологической, так и по миелопероксидазной активностью, возрастанием экспрессии мРНК КР-кВ.

Выраженность воспаления играет решающую роль в судьбе ишемизированного миокарда, и в условиях эксперимента блокада фактора КР-кВ при перевязке венечной артерии предупреждала развитие ИМ. Этот эффект был связан с уменьшением экспрессии генов ИЛ-6 и УСАМ-1, ослаблением инфильтрации миокарда моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами. Установлено, что защитное действие статинов в условиях реперфузии миокарда также объясняется их способностью инактивировать фактор NР-кВ. Это сочетается с ослаблением экспрессии МСР-1, ЦОГ-2 и ИЛ-8 [109, 203].

Реперфузионное повреждение миокарда связано с участием нейтрофилов, и между тяжестью поражения миокарда и активностью в нем специфичного для нейтрофилов фермента МРО существует прямая зависимость. Показано, что нейтрофилы накапливаются в зоне риска, активируются и высвобождают большое количество свободных радикалов кислорода, цитокинов, других провоспалительных медиаторов, протеолитических факторов, оказывающих цитотоксическое действие.

Участие воспаления в реперфузионном повреждении миокарда подтверждается патогенетической общностью этих процессов. В условиях реперфузии, как и при воздействии радикалов кислотов ЛПС и цитокинов типа ФНО-сс и ИЛ-1р, клетки эндотелия представляют экспрессию молекул адгезии Е-селектина, 1САМ-1, которую обусловливает ядерный фактор КР-кВ.

Общим звеном, приводящим к активации НР-кВ при реперфузии и при действии различных провоспалительных стимулов, является развитие оксидантного стресса в результате усиленной продукции активных форм кислорода, а увеличение внутриклеточного содержания восстановленных тиолов подавляет активацию НР-кВ, уменьшает выраженность повреждения как при первичном воспалении, так и в условиях реперфузии.

Усиленное образование при реперфузии противовоспалительных цитокинов, которое медиируется фактором КР-кВ, играет ведущую роль в активации эндотелия и интенсивной экспрессии 1САМ-1. При блокаде образования ФНО-а и предупреждении активации КР-кВ устраняются экспрессия 1САМ-1, адгезия и миграция нейтрофилов, уменьшается выраженность реперфузионного повреждения миокарда.

Оксидантный стресс является также одним из важнейших факторов артериального тромбоза и закупорки просвета микрососудов лейкоцитарными агрегатами, что лежит в основе невосстановления кровотока в условиях реперфузии.

Радикалы кислорода в течение нескольких секунд подавляют активность РАР-гидролазы, в результате чего возрастает содержание в крови РАР, что вызывает образование тромбоцитарных и лейкоцитарных агрегатов. Патогенетическая значимость радикальных форм кислорода в этом процессе подтверждается выраженным защитным эффектом антиоксидантов и скевенджеров свободных радикалов.

На протяжении первых 6 ч реперфузии происходит преимущественно внутрисосудистое накопление нейтрофилов, затем они совершают трансэндотелиальную миграцию и локализуются в интерстициальном компартменте.

Поэтому раннее реперфузионное повреждение определяется воздействием нейтрофилов на эндотелий и диффузией цитотоксических медиаторов к кардиомиоцитам с резким угнетением их сократительной функции, так называемой «оглушением миокарда». Более отсроченный эффект реперфузии, сочетающийся с гибелью миокардиальных клеток и обусловливающий расширение зоны некроза, сопряжен миграцией нейтрофилов через стенку сосуда и их непосредственным цитотоксическим действием на кардиомиоциты.

Подтверждением роли воспаления в реперфузионном повреждении миокарда является также возможность пропорционально уменьшения как интенсивности воспалительного ответа, выраженности некроза миокарда в условиях ишемии и реперфузии посредством активации РРАКу с помощью специфических агонистов.

Показано, что внутривенное введение розиглитазона в дозе 3 мг/кг на 37 % существенно уменьшало размер зоны некроза после окклюзии передней нисходящей ветви левой венечной артерии длительностью 30 мин с последующей 24-часовой реперфузией. Отмечали также уменьшенное на 43 % накопление нейтрофилов и моноцитов в зоне ишемии в сочетании с угнетением экспрессии на них молекул адгезии. Эти эффекты сочетались с более выраженным восстановлением сократительной функции миокарда [303].

Роль воспаления в развитии реперфузионных повреждений кардиомиоцитов проявляется также тем, что выраженность некроза миокарда и нарушений его сократительной функции четко коррелирует с интенсивностью высвобождения в перфузат ФНО-а, а применение антител к ФНО-а уменьшает тяжесть реперфузионного синдрома.

Этот эффект усиливается в гипертрофированном сердце, так как в нем продуцируется большее количество ФНО-а. Предварительное применение ингибитора также оказывает защитное действие и примерно в 4 раза улучшает постишемическое восстановление сократительной функции миокарда [287]. Так как между продукцией ФНО-а и индукцией 1МО8 существует прямая зависимость, это означает, что реперфузионное повреждение миокарда в значительной степени опосредовано усиленной продукцией N0 [268]. Реперфузионное повреждение миокарда в определяющей степени связано с экспрессией на эндотелии молекул адгезии 1САМ-1, последующей адгезией и трансэндотелиальной миграцией нейтрофилов.

Этот процесс, определяемый высвобождением ФНО-а и активацией фактора КР-кВ, протекает по классической двухэтапной схеме развития воспаления. На первом этапе происходит лабильный контакт нейтрофилов с эндотелиоцитами в виде их «прокатывания», которое определяется взаимодействием Р-сектина эндотелиоцитов с их лигандами (Р8ОЬ-1) на нейтрофилы и сопровождается экспрессией эндотелиоцитами молекул адгезии 1САМ-1.

В результате через 480 мин в реперфузии 1САМ-1-зависимая адгезия нейтрофилов возрастает в 3 раза по сравнению с контролем и в 2,5 раза по сравнению с после начала реперфузии. Устранение первичной адгезии лейкоцитов к эндотелию в первую фазу не оказывает существенного влияния на выраженность и динамику реперфузионного повреждения, тогда как предупреждение второго этапа адгезии сопровождается выраженным кардиопротекторным эффектом.

Роль лейкоцитов в развитии реперфузионных поражений была подтверждена и в исследованиях на мышах с генетическим отсутствием экспрессии молекул адгезии 1САМ-1. Показано, что через 2 ч реперфузии после 30 мин ишемии содержание в крови биохимических маркеров некроза (тропонина Т, КФК, ЛДГ) у мутантных мышей было значительно ниже, чем в контроле. Выраженность поражения, площадь некроза и количество инфильтрировавших лейкоцитов в зоне ишемии и в пограничной зоне также были уменьшены.

Однако размер рубца через 1 и 3 нед был сопоставимым в обеих группах мышей. Это означает, что защитный эффект блокады инфильтрации лейкоцитов в зону поврежденного миокарда характерен только для ранней стадии реперфузии, тогда как уже через 2 ч на фоне развившегося некроза лейкоциты играют существенную роль в фагоцитировании поврежденных клеток и «заживлении» некроза, способствуя образованию фиброзной ткани [173].

Повреждающее действие нейтрофилов, мигрировавших при реперфузии в зону ишемии, связано с их способностью высвобождать свободные радикалы кислорода (супероксидный и гидроксильный, перекись водорода), стимулировать ФЛ и усиливать гидролиз фосфолипидов клеточных мембран. В результате этого образуются РАР, который усиливает хемотаксис нейтрофилов, их адгезию к эндотелию, дегрануляцию и продукцию свободных радикалов. Кислородные радикалы продуцируются мембраносвязанным ферментом КАВРН-оксидазой, которая активируется находящимися в крови провоспалительными цитокинами, с компонентом комплемента, РАР, А II. Радикалы кислорода дополнительно стимулируют высвобождение из клеток крови и стенки сосуда провоспалительных медиаторов, что усиливает экспрессию гликопротеинового комплекса в нейтрофилах и молекулах адгезии 1САМ-1 на эндотелии в сочетании с угнетением продукции факторов, обладающих антиадгезивными свойствами (N0, аденозин, простациклин). РАР стимулируют также тромбоциты, которые действуют синергично с нейтролами.

Эти эффекты регулируются ауто-, пара- и эндокринным путем рядом провоспалительных медиаторов, высвобождаемых активированными нейтрофилами и эндотелиоцитами - ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, компонентами комплемента. Мигрировавшие в ткань активированные нейтрофилы дегранулируют с высвобождением протеаз, коллагеназ, ЛОГ, фосфолипаз, миелопероксидаз. Основным эффекторным механизмом повреждающего действия нейтрофилов является сериновая протеаза — эластаза, обусловливающая их деструктивный эффект на матриксные белки стенки сосудов.

Активированные нейтрофилы одновременно продуцируют СОР и N0, из которых образуется мощный цитотоксический оксидант ПОН, являющийся одним из важнейших медиаторов повреждения эндотелиоцитов. Этот эффект блокируется СОД, предупреждающей образование СОР, и в такой же степени угнетается донаторами N0 и стимуляторами еМОЗ, усиливающими продукцию N0 эндотелием. В то же время, в сочетанной культуре активация нейтрофилов вызывала гибель кардиомиоцитов, которая устранялась ингибиторами N0 и определялась, таким образом, цитотоксическим действием N0.

Это означает, что N0, продуцируемый в небольших количествах эндотелиальной еМО8, предупреждал повреждающее действие активированных нейтрофилов на эндотелиоциты, тогда как в высоких концентрациях N0, продуцируемый 1КО8 нейтрофилов, обусловливал их повреждающее действие на эндотелиоциты и кардиомиоциты, способствуя образованию ПОН [258].

Участие нейтрофилов в остром воспалительном ответе, инициированном ишемией миокарда, связано также с тем, что у лиц с гемодинамически значимым стенозом циркулирующие лейкоциты уже частично активированы, и их люминолусиленная хемилюминесценция увеличена более чем на 60 %. Поэтому количество лейкоцитов в крови и уровень их активности являются достоверным прогностическим признаком риска возникновениями тяжести его течения у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией [265].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, сколько существующие представления о механизмах взаимодействия клеток крови со стенкой сосудов еще далеки от реальных. Показано, что хемотаксис и прочная адгезия лейкоцитов, всего моноцитов и Т-лимфоцитов, медиируются также фракталкином — хемокином, который экспрессируется на эндотелиоцитах, активированных провоспалительными цитокинами М1Р-у и ФНО-а. Фракталкин — уникальный хемокин, который функционирует не только как хемоаттрактант, но и как молекула адгезии. Его рецептор (СХЗСКЛ) экспрессируется на макрофагах и эффекторных цитотоксических лимфоцитах, включая МК и цитотоксические Т-лимфоциты, которые содержат большое количество перфорина и гранзима. Растворенный в крови фракталкин вызывает миграцию этих клеток, тогда как фиксированный на мембране фракталкин обеспечивает их захват, усиленную миграцию в стенку сосуда и активацию с возрастанием цитотоксичности и усилением продукции 1Р1Ч-у.

В последние годы установлено, что фракталкин вовлекается в патогенез различных процессов типа атеросклероза, гломеру-лонефрита, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата. Полиморфизм гена СХЗСКЛ, сочетающийся с его ослабленной экспрессией, существенно снижает риск развития острых коронарных событий, а при генетическом дефиците СХЗСКЛ у мышей с отсутствием отмечено на 50 % менее выраженное накопление макрофагов в стенке аорты, более значительное накопление ГМК и коллагена, что свидетельствовало о стабильном состоянии поражения [47].

Реперфузионное повреждение миокарда в значительной степени обусловлено активацией и миграцией в него нейтрофилов! под влиянием хемотаксических факторов, источником которых являются, прежде всего, кардиомиоциты, поврежденные в результате ишемии. Показано, что лимфа, оттекающая от ишемизированного миокарда, способна вызывать весь комплекс возникающих при реперфузии реакций с активацией нейтрофилов, экспрессией на них адгезией к сосудистому эндотелию. Этот процесс возникает сразу после начала реперфузии и сохраняется с уменьшающейся интенсивностью в течение более 4 ч.

Избирательность рекрутирования нейтрофилов в зону реперфузии обусловлена усиленной экспрессией в ней специфически для нейтрофилов хемоаттрактантов, КС (цитокин-индуцированного хемоаттракта нейтрофилов) и М1Р-2 (макрофагального воспалительного протеина-2). Экспрессия ЫХ характерна для кардиомиоцитов, индуцируется ФНО-а или свободными радикалами в условноксидантного стресса, блокируется ингибиторами КР-кВ, и ее нейтрализация на 80 % угнетает инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированный миокард. В то же время, экспрессия КС и М1Р-2 осуществляется инфильтрировавшими нейтрофилами, и ее угнетение предупреждает рекрутирование нейтрофилов соответственно только на 28 и 37 %.

Одним из наиболее мощных факторов инициации острого воспаления при ишемии/реперфузии миокарда, приводящим к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов, является ИЛ-113. При подавлении его действия с помощью трансфекции крысам гена блокатора рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-Ка) 30-минутная окклюзия левой передней венечной артерии с последующей 24-часовой реперфузией сопровождалась развитием значительно меньшего (на 36 %) по размеру ИМ по сравнению с контролем; активность МРО в поврежденном миокарде, свидетельствующая об интенсивности инфильтрации лейкоцитов, была уменьшена на ТО %, а выраженность апоптоза кардиомиоцитов — на 50 % [260]. Показано также, что аденовирусная трансфекция гена ИЛ-Ка значительно ослабляет ответ на ишемию/реперфузию в мозге мышей [301].

Динамика процессов, возникающих в условиях тяжелой ишемии и некроза миокарда и лежащих в основе развития реперфузионного синдрома, ИМ и сердечной недостаточности, наиболее полно представлена в работе [82].

Прежде всего, некроз миокарда вызывает активацию комплемента и образование свободных радикалов, а также запускает цитокинный каскад посредством высвобождения ФНО-а и усиления экспрессии фактора КР-кВ. Активация системы комплемента при некрозе миокарда связана с прохождением через сарколемму кардиомиоцитов фрагментов митохондриальной мембраны, богатых кардиолипином и белками. Они связываются с компонентом комплемента, инициируют рекрутизацию моноцитов и нейтрофилов и запускают воспалительную реакцию. Поэтому лимфа, оттекающая от поврежденного миокарда, обладает хемотаксической активностью и вызывает

Репрессию ИЛ-6 в моноцитах. Этот эффект полностью угнетается нейтрализующими антителами к компоненту С5а комплемента. Усиленный синтез хемоаттрактанта ИЛ-8 и компонента С5а играет решающую роль в рекрутировании нейтротической резкой активации воспалительной реакции в реперфузируемом миокарде.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений06:56:29 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
17:07:07 25 ноября 2015

Работы, похожие на Реферат: Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(149958)
Комментарии (1829)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru