Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Реферат: Развитие иммунной системы в онтогенезе

Название: Развитие иммунной системы в онтогенезе
Раздел: Рефераты по медицине
Тип: реферат Добавлен 14:50:11 13 октября 2009 Похожие работы
Просмотров: 522 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

Реферат

Развитие иммунной системы в онтогенезе

2009


Эффективное функционирование иммунной системы зависит от взаимодействия многочисленных клеточных и гуморальных компонентов, которые в пре- и постнатальный периоды созревают с различной скоростью. Многие клетки, участвующие в иммунном ответе, происходят от недифференцированных гемопоэтических стволовых клеток. Под влиянием факторов микроокружения - взаимодействия с соседними клетками и присутствия растворимых или мембраносвязанных цитокинов - дифференцировка ГСК происходит в разных направлениях.

У млекопитающих в период внутриутробного развития ГСК присутствуют в желточном мешке, печени, селезенке и костном мозге. После рождения и в зрелом организме они обычно сохраняются лишь в костном мозге. Эти "самообновляющиеся" путем деления ГСК под влиянием разнообразных местных факторов роста и дифференцировки дают начало большинству или даже всем клеткам иммунной системы.

Из ГСК образуются клетки четырех главных рядов дифференцировки:

• эритроидного,

• мегакариоиитарного,

• миелоидного и

• лимфоидного. Антигенпрезентируюшие клетки в основном, но не исключительно, развиваются из миелоидных клеток-предшественников. Клетки миелоидного и лимфоидного рядов наиболее важны для функционирования иммунной системы.

Миелоидные клетки

У человека миелопоэз начинается в печени, примерно на 6 неделе внутриутробного развития. Изучение роста колоний из индивидуальных стволовых клеток invitro показало, что первая образующаяся из ГСК клетка-предшественник представляет собой колониеобразуюшую единицу, которая может дать начало образованию гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов. Созревание этих клеток происходит под влиянием колониестимулирующих факторов и ряда интерлейкинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Все они играют важную роль в положительной регуляции гемопоэза и продуцируются главным образом стромальными клетками костного мозга, но также и зрелыми формами дифференцированных миелоидных и лимфоидных клеток. Другие цитокины могут осуществлять понижающую регуляцию гемопоэза.

Нейтрофилы и моноциты развиваются из общих клеток-предшественников.

Образование нейтрофилов

Клеткой - предшественником нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов служит КОЕ-ГМ. При дифференцировке в нейтрофилы клетки проходят несколько морфологических стадий. Из миелобла-стов образуются промиелоциты и затем миелоциты, которые созревают и поступают в кровоток в виде нейтрофилов. Однонаправленная диффе-ренцировка клеток КОЕ-ГМ в зрелые нейтрофи-лы обусловлена появлением у них на разных стадиях развития рецепторов для специфических факторов роста и дифференцировки.

По мере созревания гранулоцитов на их поверхности исчезают или появляются поверхностные дифференцировочные маркеры. Например, клетки КОЕ-ГМ экспрессируют молекулы МНС класса II и маркер CD38, отсутствующие на зрелых нейтрофилах. К другим молекулам поверхности, экспрессируемым в процессе дифференцировки, относятся CD 13, CD 14, CD 15, CD29, VLA-4, лейкоцитарные интегрины CD1 la, Ь, с и aD в ассоциации с Р2 -цепями CD 18, рецепторы комплемента и Рсу-рецепторы.

Функциональную активность гранулоцитов, находящихся на различных стадиях созревания, оценить трудно, но, по-видимому, полным функциональным потенциалом обладают только зрелые клетки. Ряд данных свидетельствует о том, что активность нейтрофилов, определяемая по фагоцитозу или хемотаксису, у плода ниже, чем в зрелом организме. Однако это может быть отчасти связано с меньшим содержанием опсонинов в сыворотке плода, а не с особенностями самих клеток. Для приобретения активности нейтрофилам необходимо непосредственное взаимодействие с микроорганизмами или с цитокинами, образующимися при иммунном ответе на антиген, в присутствии опсонинов. Это может лимитировать активность нейтрофилов на раннем этапе развития организма. Активация нейтрофилов цитокинами и хемокинами является также необходимым условием их миграции из крови в ткани.

Образование моноцитов

При дифференцировке по моноцитарному пути из КОЕ-ГМ вначале образуются пролиферирующие монобласты. Они дифференцируются в про-моноциты и, наконец, в зрелые моноциты крови. Считается, что циркулирующие моноциты служат возобновляемым пулом для образования тканевых макрофагов, например макрофагов легких. Различные формы макрофагов составляют ' систему мононуклеарных фагоцитов.

Зрелые нейтрофилы и моноциты/макрофаги лишены CD34 и других маркеров ранних стадий дифференцировки. Однако моноциты, в отличие от нейтрофилов, продолжают экспрессировать большое количество молекул МНС класса II, необходимых для презентации антигена Т-клеткам. Моноциты синтезируют также многие из тех поверхностных молекул, которые характерны для зрелых нейтрофилов.

На стадиях дифференцировки определить функциональные возможности моноцитов, как и гранулоцитов, весьма трудно. Однако изучение invitro некоторых миелоидных опухолей, клетки которых предположительно представляют собой моноциты на разных стадиях дифференцировки, свидетельствует о том, что как фагоцитарная активность, так и цитотоксичность, опосредуемая Fc-рецептором, достигают оптимального уровня только на стадии зрелых макрофагов. У новорожденного и взрослого человека моноциты вырабатывают цитокин ИЛ-1 с равной эффективностью, но у новорожденного эта функция слабее повышается под действием ИФу, чем у взрослого.

Дендритные клетки развиваются из стволовых клеток костного мозга

Большинство классических антигенпрезентирующих клеток, включая макрофаги, клетки.

Лангерганса, интердигитатные и дендритные клетки, присутствует в организме уже при рождении. По всей вероятности, основная их масса образуется из стволовых клеток костного мозга. Возможно, они происходят из одной и той же клетки-предшественника CD34+. Морфологические, цитохимические и функциональные особенности разных АПК должны тогда определяться последующим влиянием факторов микроокружения, например цитокинов. Другая возможность состоит в том, что АПК образуются из разных стволовых клеток и по разным направлениям дифференцировки. Важное исключение составляют фолликулярные дендритные клетки, локализованные в центрах размножения внутри вторичных лимфоидных фолликулов и происходящие, возможно, от мезенхимных клеток. В первичных фолликулах периферических лимфоидных тканей ФДК присутствуют уже при рождении. В отличие от других АПК они лишены подвижности. Уже на очень ранних стадиях развития организма АПК присутствуют в тимусе, причем их участие в МНС-рестрикции и селекции Т-клеток показывает, что по крайней мере некоторые из них к этому времени достигают полной зрелости. Однако активность АПК на ранних стадиях развития организма явно неоптимальна. У новорожденных крысят, например, образование антител к эритроцитам барана происходит только при одновременном введении АПК взрослых крыс.

Система комплемента

На ранних стадиях развития организма содержание компонентов комплемента в крови низкое.

Составной частью системы врожденного иммунитета служит система комплемента, играющая большую роль в защите организма от микробов. Идентифицировано примерно 30 различных белков плазмы, входящих в систему комплемента. Они появляются на стадии внутриутробного развития и обнаруживаются в крови раньше, чем IgM. В сыворотке новорожденного их уровень составляет 50-60% уровня, характерного для взрослого организма.

Развитие функции антигенпрезентирующей клетки - процессинга и презентации антигена. В этом опыте новорожденным крысятам вводили:

1) только эритроциты барана,

2) ЭБ + клетки селезенки взрослых крыс,

3) ЭБ + клетки селезенки, лишенной АПК, или 4) ЭБ + зрелые тимоциты. Во всех случаях взрослые крысы принадлежали к той же линии, что и новорожденные. У крысят каждой группы регистрировали гуморальный иммунный ответ - появление антител. У новорожденных крысят, которым вводили только ЭБ, антитела к ЭБ-антигенам не образовывались. Однако при одновременном введении спленоцитов взрослых крыс иммунный ответ развивался. Ни зрелые спленоциты в отсутствие АПК, ни тимоциты сами по себе не вызывали продукции антител. Следовательно, АПК новорожденных особей неспособны эффективно осуществлять процессинг и презентацию ЭБ-антигенов.

В ряду с фагоцитами, выполнял у животных основную функцию иммунной защиты. Таким образом, онтогенез в определенной степени повторяет филогенез.

Лимфоидные клетки

Недавно проведенные эксперименты на мышах показали, что общий предшественник лимфоидных клеток впервые появляется в каудальной части спланхноплевры. Клетки-предшественники, вероятно, мигрируют с кровотоком в желточный мешок, а затем в первичные лимфоидные органы - тимус и печень плода, где они развиваются соответственно в Т - и В-клетки. Зрелые лимфоциты перемещаются затем во вторичные лимфоидные ткани, где приобретают способность реагировать на антиген.

Т-клетки развиваются в тимусе.

Образование Т-клеток начинается с миграции стволовых клеток.

Тимус развивается из третьего глоточного кармана в виде эпителиального зачатка эндо - и эктодермального происхождения, который заселяется стволовыми клетками из крови. Для формирования огромного разнообразия зрелых Т-клеток с различной специфичностью антигенных рецепторов требуется, по-видимому, относительно немного стволовых клеток. В образовании закладки тимуса, по крайней мере у мыши, участвуют два слоя эмбриональной ткани: эктодерма третьей жаберной щели, из которой формируется эпителий корковой зоны тимуса, и эндодерма третьего глоточного кармана, дифференцирующаяся в эпителий мозговой зоны тимуса.

Как показывают экспериментальные исследования, миграция стволовых клеток в тимус происходит не случайно, а в ответ на хемотаксические сигналы, периодически исходящие из зачатка тимуса. Одним из хемоаттрактантов может служить Р2 -микроглобулин. компонент молекул МНС класса I. У птиц колонизация тимуса стволовыми клетками происходит двумя или тремя волнами, но у млекопитающих такой волнообразный процесс не доказан. Попав в тимус, стволовые клетки под влиянием эпителиального микроокружения начинают дифференцироваться в тимические лимфоциты. Неясно, являются ли стволовые клетки "пре-Т-клетками", т.е. начинается ли их дифференцировка в Т-клетки еще до проникновения в тимус. Хотя стволовые клетки экспрессируют CD7, многие данные указывают на их полипотентность. Из гемопоэтических клеток-предшественников, выделенных из тимуса, invitro развиваются гранулоциты, АПК, З К, В-клетки и клетки миелоидного ряда. Это означает, что проникающие в зачаток тимуса костномозговые клетки сохраняют исходную пол и потентность.

Созревание Т-клеток происходит по мере перемещения тимоцитов из корковой зоны в мозговую.

Тимус состоит из долек, в каждой из которых различают корковую и мозговую зоны. В этих зонах присутствуют эпителиальные клетки, макрофаги и имеющие костномозговое происхождение интердигитатные клетки с высоким уровнем экспрессии антигенов МНС класса II. Для дифференцировки Т-лимфоцитов необходимы клетки всех этих трех типов. Например, специализированные эпителиальные клетки из периферических областей корковой зоны тимуса содержат тимоциты в своих цитоплазматических "карманах" и могут участвовать в процессе их "обучения". Поступающие из костного мозга стволовые клетки в первую очередь колонизируют подкапсульный слой тимуса. Они развиваются в крупные, активно пролиферирующие лимфобласты, которые и лают начало популяции тимоцитов.

В корковой зоне тимуса присутствует гораздо больше развивающихся лимфоцитов, чем в мозговой зоне. Изучение функции клеток и их поверхностных маркеров показывает, что тимоциты корковой зоны являются менее зрелыми, чем тимоциты мозговой зоны. Судя по этому, тимоциты мигрируют из коркового слоя в мозговой, где происходит их созревание. Полностью созревшие Т-клетки покидают тимус через посткапиллярные венулы, расположенные в зоне соединения коркового и мозгового слоев. Однако могут существовать и другие пути выхода клеток из тимуса, в том числе через лимфатические сосуды.

В процессе созревания Т-клетки меняют свой фенотип.

Процесс превращения стволовых клеток в зрелые Т-клетки, как и созревание гранулоцитов и моноцитов, сопровождается появлением или исчезновением на их поверхности "дифференцировочных" маркеров, имеющих функциональное значение. Анализ генов, кодирующих сф - и гд-рецепторы Т-клеток, а также изучение смены поверхностных антигенов показывают, что дифференцировка Т-клеток в тимусе происходит по меньшей мере в двух направлениях. Неясно, различаются ли эти пути с самого начала; вероятнее всего, они представляют собой ответвления от одного общего исходного пути. Лишь очень небольшая доля зрелых лимфоцитов тимуса экспрессирует гд-ФкС. Большинство же тимоцитов дифференцируется в клетки с бв-ФкС; на их долю приходится более 99% Т-лимфоцитов, присутствующих во вторичных лимфоидных тканях и крови.

Фенотипический анализ обнаруживает последовательные изменения в антигенном составе клеточной мембраны при созревании Т-клеток. Изменения фенотипа упрощенно можно представить в виде трехстадийной модели.

Тимоциты I стадии Стадия I включает две фазы. В первой фазе клетки экспрессируют CD44 и CD25, но при этом они дважды отрицательные - CD4~, CD8~; гены ТкР сохраняют гаметную конфигурацию. Клетки, находящиеся в этой фазе, способны дифференцироваться и в других направлениях. Во второй фазе они теряют ЈD44, но все еще остаются отрицательными и по CD4, и по CD8; перестраивается ген в-цепи ТкР.45 этот период тимоциты экспрессируют цитоплазматическую форму молекулы CD3, образующей комплекс с ТкР, и таким образом коммитированы к дифференцировке в Т-клетки. Экспрессия CD7, наряду с CD2 и CD5, продолжается. На этой стадии экспрессируются и маркеры пролиферации, такие как рецептор трасферрина и CD38. Следует обратить внимание на то, что ни один из маркеров пролиферации не специфичен для Т-клеточного пути дифференцировки. Однако для ранних тимоцитов этот путь предопределяется перестройкой гена в-цепи ТкР и экспрессией в цитоплазме комплекса CD3.

Тимоциты II стадии На долю этих клеток всегда приходится примерно 85% всех лимфоидных клеток тимуса. Для них характерен фенотип CD1+,CD44~,CD25~, но при этом они дважды положительные - CD4+,CD8+. В промежуточных тимоцитах происходит перестройка генов, кодирующих б-цепь ТкР; на клеточной поверхности с низкой плотностью экспрессируются обе цепи бв-рецептора в ассоциации с комплексом CD3.

Тимоциты III стадии На этой стадии происходят резкие изменения фенотипа клеток, а именно потеря CD1, экспрессия на мембране с высокой плотностью комплекса бв-ФкС - CD3 и разделение клеток на два подтипа, экспрессирующих один CD4, другой CD8. Большинство тимоцитов на этой стадии лишены CD38 и рецептора трансферрина и их практически невозможно отличить от зрелых Т-клеток крови. Все эти клетки, обнаруживаемые в мозговой зоне тимуса, экспрессируют рецептор CD44, предположительно участвующий в миграции и хоминге лимфоцитов в периферических лимфоидных тканях. На этой стадии экспрессируется также L-селектин.

Разнообразие Т-клеточных рецепторов формируется в тимусе.

Т-клетки способны распознавать огромное количество разнообразных антигенов. В процессе созревания этих клеток в тимусе гены бв - и гд-ФкС претерпевают соматическую рекомбинацию, образуя функциональные гены для различных Т-клеточных рецепторов. Цепи в и д кодируются сегментами V, D и J, тогда как для синтеза а - и г-цепей служат только сегменты V и J. Первыми в процессе созревания Т-клеток перестраиваются гены ТкР, кодирующие г-цепи, а затем уже гены в - и б-цепей. В результате случайных сочетаний разных генных сегментов возникает множество продуктивных перестроек. Это обеспечивает экспрессию разнообразных пептидных последовательностей вариабельных участков обеих цепей ТкР. Тимоциты, в которых перестройка генов оказывается непродуктивной, погибают. Как и при создании разнообразия В-клеточных рецепторов, важнейшую роль в процессе перестройки, обусловливающей разнообразие Т-клеточных рецепторов для антигенов, играют два активирующих рекомбинацию гена - RAG-1 и RAG-2.

Вначале ТкР экспрессируются на клеточной поверхности с низкой плотностью. Это характерно для Т-клеток подкапсульного и наружного слоев корковой зоны тимуса, в которых клетки активно пролиферируют.

"Альтернативные" формы ТкР в процессе созревания.

Исследования на трансгенных мышах показали, что в ранней стадии онтогенеза Т-клетки могут экспрессировать альтернативные формы ТкР, которые, возможно, участвуют в передаче дифференцировочных сигналов. Это димеры в-ФкС, ассоциированные с CD3 в отсутствие а-ТкР; мембраносвязанные цепи в-ФкС, ассоциированные с фосфатидилинозитолом, а не CD3; в-цепи ТкР, ассоциированные на поверхности клетки с неполным комплексом CD3 и без б-цепи ТкР. Наконец, возможна экспрессия "суррогатной" б-цепи, роль которой, по-видимому, выполняет недавно идентифицированный гликопротеин 33 кДа. Не исключено, что такие рецепторы, как и "суррогатные" пре-В-клеточные рецепторы, принимают участие в процессах пролиферации, созревания и селекции на ранних стадиях дифференцировки лимфоцитов.

В тимусе происходит положительная и отрицательная селекция развивающихся Т-клеток. Положительная селекция Т-клетки распознают антигенные пептиды только представленными в "контексте" собственных молекул МНС на поверхности АПК. В действительности Т-клетки осуществляют двойное распознавание - и антигенных пептидов, и полиморфной части молекул МНС. Положительная селекция заключается в том, что дальнейшей дифференцировке подвергаются только те клетки, ТкР которых обладают невысокой аффинностью к собственным молекулам МНС. По имеющимся данным, положительную селекцию осуществляют эпителиальные клетки тимуса, выступающие в роли АПК. Т-клетки, рецепторы которых обладают очень высокой или очень низкой аффинностью к собственным молекулам МНС, подвергаются в корковой зоне тимуса апоптозу и погибают. Апоптоз - это запрограммированное "самоубийство" клетки, осуществляемое активированными эндогенными нуклеазами путем расщепления ДНК на фрагменты.

Т-клетки с рецепторами, обладающими невысокой аффинностью, избегают апоптоза, выживают и продолжают путь созревания.

Отрицательная селекция Некоторые Т-клетки, прошедшие положительную селекцию, могут обладать рецепторами, распознающими не молекулы МНС, а другие компоненты собственных тканей. Такие клетки выбраковываются путем "отрицательной селекции", происходящей в более глубоких слоях корковой зоны тимуса, в месте соединения корковой и мозговой зон и в мозговой зоне. Тимоциты взаимодействуют с собственными антигенами, которые презентируются интердигитатными клетками. Дальнейшее созревание "разрешается" только тем тимоцитам, которые лишены способности распознавать собственные антигены; остальные подвергаются апоптозу и разрушаются. Эти отмирающие тимоциты, как и любые другие апоптотические клетки тимуса, в глубоких слоях корковой зоны фагоцитируются макрофагами, содержащими окрашивающиеся тельца. Существование отрицательной селекции недавно было убедительно доказано в исследованиях на мышах, у которых экспрессированные в тимусе эндогенные суперантигены вызывают элиминацию Т-клеток, несущих ТкР с той или иной Хв-цепью

Т-клетки на этой стадии созревания продолжают экспрессировать ТкР с высокой плотностью, но теряют либо CD4, либо CD8, становясь моноположительными зрелыми тимоцитами. Эти разные субпопуляции CD4+ - и С08+-клеток, обладая специальными рецепторами хоминга, мигрируют в периферические лимфоидные ткани, где функционируют как зрелые хелперные и цитотоксические Т-клетки соответственно. Тимус покидает менее 5% тимоцитов; остальные погибают в процессе селекции или вследствие неспособности экспрессировать антигенные рецепторы.

Роль молекул адгезии и цитокинов в созревании тимоцитов

Важнейший момент в дифференцировке Т-клеток - это адгезия созревающих тимоцитов к эпителиальным и вспомогательным клеткам тимуса. Она происходит за счет взаимодействия комплементарных молекул адгезии, например CD2 с LFA-3 и LFA-1 с ICAM-1.

В результате этого взаимодействия индуцируется синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ГМ-КСФ, необходимых для созревания Т-клеток. На ранних стадиях созревания тимоциты экспрессируют также рецептор для ИЛ-2. Этот цитокин вместе с другими молекулами способствует пролиферации клеток, которая происходит главным образом в подкапсульном слое и наружных слоях корковой зоны тимуса.

Некоторые Т-клетки созревают вне тимуса.

Отрицательная селекция может осуществляться в периферических лимфоидных тканях.

При созревании в тимусе элиминируются не все аутореактивные Т-клетки. Это, по-видимому, связано с тем, что не все аутоантигены способны проходить через тимус. Эпителиальный барьер тимуса может ограничивать также доступность некоторых антигенов из крови. Поскольку часть аутореактивных Т-клеток выживает, для предотвращения их реакции на собственные ткани организма необходим дополнительный механизм. Недавно проведенные эксперименты на трансгенных мышах позволяют предполагать, что для периферической инактивации аутореактивных Т-клеток может существовать два механизма:

• подавление экспрессии ТкР и CD8, вследствие которой такие клетки теряют способность взаимодействовать с аутоантигенами-мишенями, и

• анергия, развивающаяся при отсутствии необходимых вторых сигналов активации, источником которых служат клетки-мишени.

Созревание Т-клеток вне тимуса

Хотя для дифференцировки подавляющего большинства Т-клеток необходим функционирующий тимус, небольшое количество клеток, обладающих Т-клеточными маркерами, обнаруживается и у бестимусных мышей. Не исключено присутствие у таких мышей закладки тимуса, однако все больше данных указывает на то, что костномозговые предшественники могут заселять эпителий слизистых оболочек, созревая там без участия тимуса в функциональные Т-клетки, экспрессирующие гд-ФкС и, возможно, также бв-ФкС. Значение внетимусного созревания Т-клеток у эутимических животных пока остается неясным.

Т-клетки новорожденных неполностью зрелые.

Большинство Т-клеток, присутствующих в крови новорожденных, несут маркер CD45RA; это свидетельствует, что они еще не встречались с антигеном. Кроме того, при взаимодействии с различными антигенами Т-клетки новорожденных вырабатывают меньше интерферона-у, чем зрелые Т-клетки.

В-клетки млекопитающих созревают в костном мозге и печени плода

У млекопитающих специальный орган для лимфопоэза В-клеток отсутствует. Эти клетки развиваются непосредственно из лимфоидных стволовых клеток в гемопоэтической ткани в печени плода, у человека на 8-9 неделе, у мыши примерно на 14 сутки внутриутробного развития. Позднее образование В-клеток происходит уже не в печени, а в костном мозге, где и продолжается в течение всей жизни организма.

То же относится и к другим направлениям дифференцировки гемопоэтических клеток - эритроцитарному, гранулоцитарному, моноцитарному и тромбоцитарному. Недавно показано, что у мыши и человека во время внутриутробного развития предшественники В-клеток присутствуют также в ткани сальника. Появляются ли они здесь раньше, чем в закладке печеночной ткани плода, неизвестно.

Образование В-клеток в костном мозге происходит не в отдельных участках.

В-клетки-предшественники в костном мозге примыкают к эндосту костной пластинки. Каждая В-клетка-предшественник на стадии перестройки генов иммуноглобулинов может давать до 64 клеток-потомков, и эти клетки мигрируют к центру каждой полости губчатой кости, достигая просвета венозного синусоида. Созревание В-клеток в костном мозге происходит при их тесном контакте с клетками стромы, расположенными как вблизи эндоста, так и в окружении центрального синуса, где они называются адвентициальными клетками. Ретикулярные клетки имеют смешанные фенотипические признаки, будучи сходны по некоторым из них с фибробластами, эндотелиальными клетками и миофибробластами. Они продуцируют коллаген IV типа, ламинин и гладкомышечную форму актина. Эксперименты invitro показывают, что стромальные клетки поддерживают дифференцировку В-клеток, возможно за счет продукции ИЛ-7. Адвентициальные клетки могут играть важную роль в процессе высвобождения зрелых В-клеток в центральный синус.

В-клетки подвергаются процессам селекции.

Большинство созревающих в костном мозге В-клеток не попадает в кровоток, а подобно тимоцитам погибает в результате апоптоза и поглощения костномозговыми макрофагами. Предполагается, что при взаимодействии В-клеток с клетками стромы происходит своего рода положительная селекция, которая "спасает" от запрограммированной гибели небольшую часть В-клеток с продуктивной перестройкой генов иммуноглобулинов. Отрицательная селекция аутореактивных В-клеток может происходить в костном мозге или селезенке - органе, в который мигрирует большинство новообразованных В-клеток в период внутриутробного развития.

Кинетические исследования позволяют рассчитать, что у мыши ежесуточно образуется примерно 5· 107 В-клеток. Поскольку селезенка мыши содержит приблизительно 7,5· 107 В-клеток, огромная часть их должна погибать, что происходит, вероятно, на стадии пре-В-клеток из-за непродуктивной перестройки рецепторных генов или из-за экспрессии этими клетками аутореактивных иммуноглобулиновых рецепторов.

Маркерами зрелых В-клеток служат иммуноглобулины.

Лимфоидные стволовые клетки, экспрессирующие терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу, пролиферируют, дифференцируются и претерпевают перестройку генов иммуноглобулинов, что приводит к образованию пре-В-клеток, в цитоплазме которых появляются тяжелые м-цепи. Некоторые из этих пре-В-клеток и на своей поверхности несут небольшое количество м-цепей, ассоциированных с "суррогатными" легкими цепями, Vnpe _B и л5. К этому времени уже происходит аллельное исключение либо материнских, либо отцовских генов иммуноглобулинов. Из пролиферирующих крупных пре-В-клеток образуются пре-В-клетки меньших размеров. Как только В-клетка начинает синтезировать легкие цепи, которые могут быть к - или л-типа, ее антигенный рецептор slgM приобретает антигенсвязываюшую специфичность. Таким образом, одна В-клетка способна производить антитела лишь одной специфичности - основное положение теории клональной селекции относительно продукции антител. В стадии про-В-клеток на клеточной поверхности появляются ассоциированные с иммуноглобулинами молекулы Igoc и IgP.

На развивающихся В-клетках появляются характерные молекулы поверхности.

В процессе развития В-клеток происходят перестройка генов иммуноглобулинов и фенотипические изменения, сходные с описанными выше для Т-клеток. Самым ранним указанием на начало В-клеточной линии дифференцировки служит перестройка генов тяжелых цепей lg в В-клетках-предшественниках. На последующих стадиях развития пре-В-клеток перестраиваются гены легких цепей. Раньше начала синтеза иммуноглобулинов экспрессируются некоторые поверхностные маркеры В-клеток, а именно молекулы МНС класса II, CD 19, CD20, CD21, CD40 и антиген CD 10. Последний из этих маркеров представляет собой высококонсервативную нейтральную эндопептидазу, временно экспрессируемую на ранних предшественниках В-клеток еще до появления в цитоплазме тяжелых м-цепей. Позднее, уже после активации антигеном, В-клетки вновь начинают экспрессировать антиген CALLA. Другие маркеры, например CD23 и CD25, обнаруживаются главным образом на активированных В-клетках.

Ранние этапы развития В-клеток зависят от ряда факторов роста и дифференцировки. На разных стадиях дифференцировки В-клетки экспрессируют рецепторы для этих факторов. Процесс дифференцировки инициируют ИЛ-7, ИЛ-3 и низкомолекулярный фактор роста В-клеток, тогда как на последующих стадиях действуют иные факторы.

В-клетки мигрируют во вторичные лимфоидные ткани, где осуществляют свои функции.

Ранние В-клетки-"иммигранты" в селезенке и лимфоузлах плода являются slgM+ -KneTKaMH, на поверхности которых присутствует CD5. В-клеткипредшественники CD5+ обнаруживаются также в сальнике плода и в зоне мантии вокруг вторичных фолликулов зрелых лимфоузлов.

После антигенной стимуляции зрелые В-клетки могут превращаться в клетки иммунологической памяти или в антителообразуюшие клетки. Плазматические клетки обычно теряют поверхностные иммуноглобулины, поскольку функция этих lg в качестве рецепторов им больше не нужна. Подобно всем другим окончательно дифференцированным гемопоэтическим клеткам плазматическая клетка имеет ограниченную продолжительность жизни и в конце концов подвергается апоптозу.

Незрелые и зрелые В-клетки отвечают на антиген по-разному. При обработке антителами ан-ти-IgM или антигеном и те и другие теряют slgM, молекулы которого удаляются путем кэппинга и эндоцитоза. Однако ресинтез slgM наблюдается в культуре только у зрелых В-клеток. Такая индуцированная потеря антигенного рецептора может служить одним из механизмов приобретения аутореактивными В-клетками толерантности в процессе их созревания.

У птиц В-клетки созревают в фабрициевой сумке.

Лимфопоэз В-клеток у птиц начинается в специальном лимфоэпителиальном органе – фабриции.

Разнообразие специфичностей антител

Разнообразие антител создается путем перестройки генов.

В любой соматической клетке вариабельные участки генов, включающие сегменты V, D и J, находятся в гаметной конфигурации. На ранних стадиях развития В-клеток происходит делеция промежуточных последовательностей между сегментами D и J и эти сегменты сближаются. На стадии В-клеток-предшественников происходит дальнейшая перестройка V-, D - и J-сегментов вариабельного участка генов тяжелых цепей. Рекомбинированный ген крупной пре-В-клетки экспрессируется с образованием м-цепи, локализованной в цитоплазме. Эти активно пролиферирующие В-клетки-предшественники затем перестраивают свои Ук-гены, а если такая перестройка оказывается непродуктивной, то и нл-гены. При продуктивной перестройке генов легких цепей незрелая В-клетка экспрессирует на своей поверхности м-цепи в сочетании с имеющейся легкой цепью. Клетки, в которых происходит непродуктивная перестройка генов, погибают в результате апоптоза. Этим объясняется гибель столь значительного количества пре-В-клеток в ходе их созревания. В случае появления в незрелых В-клетках после перестройки генов таких легких цепей рецепторов, которые специфичны по отношению к собственным антигенам, легкие цепи могут подвергаться дальнейшей перестройке. Экспрессия м-цепей с суррогатными легкими цепями до появления к - и л-цепей, возможно, важна для селекции В-клеток на ранних стадиях развития.

Закладка ее развивается из выпячивания эндодермы задней кишки и заселяется стволовыми клетками из крови. Исследования на химерах курица/куропатка показывают, что стволовые клетки проникают в сумку только в период между 10 и 14 сутками эмбрионального развития. Пиронинофильные клетки находятся в тесном контакте с эпителиальными клетками. Пролиферирующие клетки сумки образуют корковый и мозговой слои каждого фолликула, который может заселяться одной или несколькими стволовыми клетками.

Разнообразие антител формируется не совсем случайным образом.

Как только начинают продуцироваться к - или л-цепи, поверхностный IgM на незрелых В-клетках приобретает свойства функционального антигенного рецептора. Считается, что V-,D - и J-ceгменты для тяжелых цепей, как и V - и J-сегменты для легких цепей в В-клетках перестраиваются случайным образом. Однако данные, полученные на мышах, крысах и цыплятах, указывают на то, что формирование специфичностей антител происходит в запрограммированной последовательности. Продукция антител в отличие от распознавания антигенов В-клетками зависит как от Ф-клеток, так и от АПК. Механизм запрограммированного формирования специфичностей в В-клетках на молекулярном уровне остается неясным; возможно, он состоит либо в избирательном использовании сегментов V-гена, ближайших к D - и J-сегментам, с перемещением соответствующих рекомбиназ в направлении 3'-конца, либо в отрицательной селекции отдельных клонов, либо включает оба эти пути.

В-лимфоциты CD5+ - отдельная субпопуляция.

Многие В-клетки, появляющиеся на ранних стадиях онтогенеза, экспрессируют CD5. Иммуноглобулины таких клеток кодируются немутировавшими или лишь минимально мутировавшими гаметными генами. Хотя В-клетки CD5+ продуцируют главным образом IgM, в них синтезируется и некоторое количество IgG и IgA. Эти так называемые естественные антитела обладают низкой авидностью, но иногда бывают полиреактивными и в сыворотке зрелых особей присутствуют в высокой концентрации. Клетки CD5+ активно реагируют на Т-независимые антигены, возможно принимают участие в процессинге и презентации антигенов В-клетками, а также, вероятно, играют определенную роль в толерантности и в развитии гуморального иммунного ответа. Предполагается, что естественные антитела формируют первую линию зашиты от микробов, очищают организм от поврежденных собственных компонентов и участвуют в формировании идиотипических сетей иммунной системы.

Разнообразие классов антител

В-клетки вырабатывают антитела пяти основных классов: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. Существуют также четыре подкласса IgG и два подкласса IgA. Каждая окончательно дифференцированная плазматическая клетка происходит из специфической В-клетки и продуцирует антитела лишь одного класса или подкласса.

В-клетки переключаются на синтез иммуноглобулинов другого класса за счет рекомбинации генов тяжелых цепей.

Первые появляющиеся в процессе развития В-клетки несут в качестве антигенного рецептора IgM. Затем начинается экспрессия и других классов иммуноглобулинов. То, что клетки, несущие на поверхности не IgM, а иммуноглобулины других классов, являются потомками lgM-несущих клеток, доказано в опытах на цыплятах и мышах: после введения антител анти-м животные теряли способность вырабатывать антитела, принадлежащие к любому классу иммуноглобулинов. За образование классов и подклассов антител ответственны гены константной области, кодирующие различные тяжелые цепи. Эти гены группируются на З'-конце локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов и у человека расположены в определенной последовательности в 14 хромосоме. Переключение В-клеток с продукции IgM на синтез иммуноглобулинов других классов или подклассов происходит в результате рекомбинации повторяющихся З'-участков переключения и делеции промежуточных Сн-генов. Некоторые В-клетки экспрессируют на поверхности изотипы IgM и IgD; это обеспечивается дифференциальным сплайсингом длинных ядерных РНК-транскриптов Сн-генов.

Переключение изотипа происходит в процессе созревания и пролиферации В-клеток.

Переключение изотипа происходит главным образом в процессе пролиферации В-клеток. однако может иметь место и во время ранней клональной экспансии и созревания В-клеток, еще до их встречи с экзогенным антигеном. Об этом свидетельствует тот факт, что некоторые потомки незрелых В-клеток синтезируют антитела, принадлежащие к другим классам иммуноглобулинов, в том числе IgG и IgA. Дальнейшая дифференцировка В-клеток приводит к синтезу поверхностных IgD - класса антител, присутствующего почти исключительно на мембране В-клеток. Разные классы slg на одной и той же В-клетке обладают одинаковой антигенной специфичностью, т.е. представляют одну и ту же V-область генов хотя позднее, уже после переключения, в результате соматических мутаций может формироваться и дополнительное разнообразие slg в пределах одного и того же клона. Данные о том, что переключение класса иммуноглобулинов возможно и без воздействия антигена, были получены в опытах на позвоночных, развивающихся в гнотоб и отеческой среде, т.е. в условиях, резко ограничивающих возможность попадания в организм экзогенных антигенов.

На экспрессию изотипов может влиять тип антигена.

Некоторые антигены индуцируют выработку антител преимущественно определенного изотипа. Например, углеводы бактериальной клеточной стенки вызывают у мыши независимый от Т-клеток иммунный ответ - продукцию антител главным образом lgG3-n30Tnna, тогда как в ответ на вирусную инфекцию чаще образуются антитела lgG2a-H30Tnna. У человека среди антиполисахаридных антител преобладают антитела IgG2-H30-типа. В основе такой избирательности образования изотипов могут лежать два механизма:

• спонтанное переключение класса иммуноглобулинов до селекции клонов В-клеток и

• переключение, индуцированное denovo в результате взаимодействия с цитокинами - продуктами вспомогательныых клеток - и с Т-клетками.

В настоящее время участие Т-клеток и их цитокинов в переключении изотипа denovo не вызывает сомнений. У мыши Т-клетки стимулируют продукцию IgA в слизистых оболочках. Цитокин ИЛ-4 переключает поликлонально активированные В-клетки на преимущественный синтез изотипа IgGl, одновременно подавляя экспрессию других изотипов. В аналогичной системе ИЛ-5 индуцирует 5-10-кратное возрастание продукции IgA, не влияя на выработку других изотипов, а ИФу усиливает выработку IgG2a, но подавляет продукцию всех других изотипов Ig. Примечательно, что цитокины ИЛ-4 и ИФу, реципрокно регулирующие экспрессию изотипов антител, продуцируются разными субпопуляциями Т-хел-перов. У мыши Txl-клетки выделяют ИФу, аТх2-клетки - ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10. Недавно аналогичные субпопуляции были обнаружены и у человека, причем, как установлено, у лиц, страдающих атопией, продуцируемый Т-клетка-ми ИЛ-4 стимулирует гиперпродукцию IgE.

Последовательность появления иммуноглобулинов разных классов в ходе созревания В-клеток у человека можно проследить по характеру антител в сыворотке плода и новорожденного. До рождения синтезируется IgM, а в перинатальный период появляются IgG и IgA. Концентрация IgG в сыворотке достигает "взрослого" уровня лишь к 1-2-летнему возрасту, а концентрация IgA еще позднее.

Образование в-клеток иммунологической памяти

При активации антигеном В-клетки либо созревают в АОК, а затем, достигая окончательной стадии дифференцировки, в плазматические клетки, либо превращаются в клетки памяти. Получены убедительные доказательства того, что важную роль в качестве места формирования В-клеток памяти играют центры размножения в различных периферических лимфоидных тканях. Здесь в В-клетках происходит активное гипермутирование генов вариабельной области антител, в результате которого одни клетки погибают, а другие выживают. Презентация антигена фолликулярными дендритными клетками внутри центров размножения обеспечивает выживание клеток, обладающих высокоаффинными рецепторами к чужеродному антигену.

Этот процесс заслуживает более подробного описания. Антигенспецифические В-клетки, колонизирующие первичные лимфоидные фолликулы, примируются антигеном и превращаются в бласты. Одна или очень немногие В-клетки-бласты проникают в первичные лимфоидные фолликулы и образуют центр размножения. Бласты пролиферируют с высокой скоростью и в течение 3-4 суток их количество достигает примерно 104. На 4 сутки они трансформируются в центробласты, лишенные поверхностных иммуноглобулинов, и мигрируют во внутреннюю область вторичного фолликула, где формируют темную зону центра размножения. Из центробластов образуются центроциты, которые вновь начинают экспрессировать на своей поверхности иммуноглобулины и занимают базальную светлую зону центра размножения. В это время происходит переключение класса иммуноглобулинов. Считается, что гипермутирование генов вариабельной области антител происходит после стимуляции антигеном, презентированным фолликулярными дендритными клетками. Центроциты находятся в тесном контакте с ФДК; взаимодействие между ними происходит при участии молекул лимфоцитарной поверхности LFA-1 и VLA-4 и экспрессируемых на поверхности ФДК молекул ICAM-1 и VCAM-1. Эффективное взаимодействие центроцитов, несущих высокоаффинные рецепторы для антигена, презентируемого ФДК, приводит к образованию активированных клеток, которые покидают вторичные фолликулы либо в виде клеток иммунологической памяти, либо в виде предшественников плазматических клеток. Без взаимодействия с ФДК центроциты погибают в результате апоптоза.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений06:55:23 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
17:06:30 25 ноября 2015

Работы, похожие на Реферат: Развитие иммунной системы в онтогенезе

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(149913)
Комментарии (1829)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru