Банк рефератов содержит более 364 тысяч рефератов, курсовых и дипломных работ, шпаргалок и докладов по различным дисциплинам: истории, психологии, экономике, менеджменту, философии, праву, экологии. А также изложения, сочинения по литературе, отчеты по практике, топики по английскому.
Полнотекстовый поиск
Всего работ:
364150
Теги названий
Разделы
Авиация и космонавтика (304)
Административное право (123)
Арбитражный процесс (23)
Архитектура (113)
Астрология (4)
Астрономия (4814)
Банковское дело (5227)
Безопасность жизнедеятельности (2616)
Биографии (3423)
Биология (4214)
Биология и химия (1518)
Биржевое дело (68)
Ботаника и сельское хоз-во (2836)
Бухгалтерский учет и аудит (8269)
Валютные отношения (50)
Ветеринария (50)
Военная кафедра (762)
ГДЗ (2)
География (5275)
Геодезия (30)
Геология (1222)
Геополитика (43)
Государство и право (20403)
Гражданское право и процесс (465)
Делопроизводство (19)
Деньги и кредит (108)
ЕГЭ (173)
Естествознание (96)
Журналистика (899)
ЗНО (54)
Зоология (34)
Издательское дело и полиграфия (476)
Инвестиции (106)
Иностранный язык (62792)
Информатика (3562)
Информатика, программирование (6444)
Исторические личности (2165)
История (21320)
История техники (766)
Кибернетика (64)
Коммуникации и связь (3145)
Компьютерные науки (60)
Косметология (17)
Краеведение и этнография (588)
Краткое содержание произведений (1000)
Криминалистика (106)
Криминология (48)
Криптология (3)
Кулинария (1167)
Культура и искусство (8485)
Культурология (537)
Литература : зарубежная (2044)
Литература и русский язык (11657)
Логика (532)
Логистика (21)
Маркетинг (7985)
Математика (3721)
Медицина, здоровье (10549)
Медицинские науки (88)
Международное публичное право (58)
Международное частное право (36)
Международные отношения (2257)
Менеджмент (12491)
Металлургия (91)
Москвоведение (797)
Музыка (1338)
Муниципальное право (24)
Налоги, налогообложение (214)
Наука и техника (1141)
Начертательная геометрия (3)
Оккультизм и уфология (8)
Остальные рефераты (21697)
Педагогика (7850)
Политология (3801)
Право (682)
Право, юриспруденция (2881)
Предпринимательство (475)
Прикладные науки (1)
Промышленность, производство (7100)
Психология (8694)
психология, педагогика (4121)
Радиоэлектроника (443)
Реклама (952)
Религия и мифология (2967)
Риторика (23)
Сексология (748)
Социология (4876)
Статистика (95)
Страхование (107)
Строительные науки (7)
Строительство (2004)
Схемотехника (15)
Таможенная система (663)
Теория государства и права (240)
Теория организации (39)
Теплотехника (25)
Технология (624)
Товароведение (16)
Транспорт (2652)
Трудовое право (136)
Туризм (90)
Уголовное право и процесс (406)
Управление (95)
Управленческие науки (24)
Физика (3463)
Физкультура и спорт (4482)
Философия (7216)
Финансовые науки (4592)
Финансы (5386)
Фотография (3)
Химия (2244)
Хозяйственное право (23)
Цифровые устройства (29)
Экологическое право (35)
Экология (4517)
Экономика (20645)
Экономико-математическое моделирование (666)
Экономическая география (119)
Экономическая теория (2573)
Этика (889)
Юриспруденция (288)
Языковедение (148)
Языкознание, филология (1140)

Реферат: Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития

Название: Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития
Раздел: Рефераты по медицине
Тип: реферат Добавлен 04:29:15 24 марта 2009 Похожие работы
Просмотров: 126 Комментариев: 2 Оценило: 0 человек Средний балл: 0 Оценка: неизвестно     Скачать

Реферат на тему:

«Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития»


Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития

Данные многочисленных как клинических, так и экспериментальных исследований свидетельствуют высокой патогенетической значимости иммунного компонента в развитии атеросклероза и его клинических проявлений. Кровь больных с ИБС, как и атеросклеротическая бляшка даже на самых ранних этапах процесса, характеризуется признаками выраженной иммунной активности, прежде всего наличием активированных Т-лимфоцитов и макрофагов. Как локальное, так и системное воспаление, характерное для атеросклероза, имеют все признаки аутоиммунного и могут запускаться модифицированными ЛПНП и ЛПОНП, которые приобретают аутоантигенные свойства и способность индуцировать иммунный ответ. Его развитие существенно облегчается благодаря тому, что эти два класса ЛП обладают также хемоат-трактантными свойствами по отношению к моноцитам и Т-клеткам, вызывают их фокальную адгезию на эндотелии и трансмиграцию в интиму.

Роль модифицированных ЛПНП в инициации аутоиммунного ответа проявляется, прежде всего, значительным увеличением содержания антител к ним в крови у больных с ИБС. Установлено, что титр антител к окисленным ЛПНП повышен у пациентов с ангиографически верифицированной ИБС на 60 % при однососудистом поражении и примерно в 2 раза - при многососудистом. Этот эффект не только свидетельствуют о наличии ИБС, но является также маркером нестабильности бляшки [124] и предвестником развития острых коронарных событий. Так, в наблюдении, включавшем 52 больных с ИБС в течение 6 мес., титр антител к окисленным ЛПНП был увеличен в 2,2 раза у пациентов с последующим развитием нестабильной стенокардии, в 2,4 раза — с последующим развитием острого ИМ [218]. В то же время, между титром антител к окисленным ЛПНП и содержанием общего ХС в плазме не отмечено корреляции, и потому риск дестабилизации клинического течения ИБС был связан не с выраженностью ГХЕ, а с усилением локального воспаления в атеросклеротической бляшке, одной из причин которого могла быть активацияАналогичные данные были получены при исследовании пациентов через 1 год после пересадки сердца. Сохранность у них функции эндотелия и выраженность ЭЗР обратно коррелировали с титром антител к окисленным ЛПНП, но не с содержанием в плазме нативных или окисленных их форм. Отсутствие корреляции между степенью дисфункции эндотелия и наличием в крови окисленных ЛПНП можно объяснить быстрым удалением последних из крови клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Эти модифицированные ЛПНП накапливаются в ткани стенки сосуда, индуцируют развитие иммунного ответа и, как показано, между их содержанием в ткани и титром антител к окисленным ЛПНП в крови существует прямая зависимость [73].

Для определения роли иммунного процесса в развитии дислипидемии и атеросклероза мыши с генетическим отсутствием апоЕ (1-я группа) скрещивались с линией мышей с генетическим иммунодефицитом (2-я группа). Оказалось, что в этих условиях недостаточность иммунной системы имела антиатерогенный эффект. В результате в возрасте 8 нед содержание общего ХС в плазме у мышей 2-й группы было на 25 %, а ТГ - на 60 % меньше, чем у мышей 1-й группы. Кроме того, при аналогичном возрастании содержания ХС (400-600 мг/дл) морфологические изменения в аорте у мышей во 2-й группе в возрасте 27 нед были на 81 %, а 40 нед - на 57 % меньше, чем в 1-й.

Влияние иммунного воспаления на атерогенез связано с тем, что цитокины моноцитарной и Т-клеточной природы (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, МС5Р, 1РТЧ-у) оказывают выраженный эффект на продукцию и катаболизм ЛП. Так, увеличение содержания 1РМ-у ~ цитокина, высвобождаемого подтипом ТЫ Т-клеток, у мышей с иммунодефицитом сочетается с угнетением ЛПЛ, ослаблением гидролиза ТГ и развитием РТЕ [223]. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что, развитие и прогрессирование атеросклероза прямо связано с активацией иммунных реакций, тогда как иммунодефицит у мышей, содержащихся на атерогенной диете, приводит к двукратному уменьшению выраженности атеросклероза аорты и некоторому снижению уровня ХС в плазме. Так, у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП, содержащихся на атерогенной диете на протяжении 6 мес, титр антител (1§О и 1§М) к модифицированным ЛПНП в крови отражал их содержание в аОрТе и прямо коррелировал с выраженностью аортального атеросклероза. В группе животных, которых продолжали содержать На атерогенной диете, титр антител к модифицированным ЛПЬ{Г[ возрос, в группе, где диету отменяли, он не изменился, а в группе животных, получавших на фоне отмены диеты антиок-витамины Е и С, — уменьшился. Содержание окис-ЛПНП в аорте достоверно уменьшалось в двух последних группах, а поражение аорты выражение возрастало в группе с сохраняющейся атерогенной диетой и высокой активностью иммунного ответа, незначительно прогрессировало при отмене диеты и Не изменялось в группе, получавшей витамины и характе­ризовавшейся уменьшением титра антител к модифицированным ЛГЩп. Эти данные свидетельствуют о наличии прямой зависимости между содержанием в крови модифицированных ЛПНП, продукцией антител к ним и выраженностью атероскле-ротичеекого поражения [274].

Развитие иммунного ответа в условиях нарушенного обмена ЛП и его роль в атерогенезе детально изучены на мышах с дефицитом апоЕ, склонных к раннему спонтанному развитию атеросклероза. Уже в возрасте 3 мес. у этих животных в макро-фага атеросклеротических поражений отмечали экспрессию ИЛ-Д2 ц параллельно с этим — экспрессию 1РМ-у в Т-клетках, что Означало макрофагально-зависимый характер активации Т-ли\{ф0цИТОВ р крови установлено наличие антител классов 1§М и 1§о к окисленным ЛПНП. Ежедневное экзогенное введение мышам ИЛ-12 приводило к возрастанию уровня антител и У Коряло развитие атеросклероза. Эти данные указывают на активную роль ИЛ-12 в регуляции иммунного ответа у мышей с ДеФицитом апоЕ и возрастание активности атеросклеротического процесса.

ИД-12 — важнейший провоспалительный цитокин; он экспрессируется макрофагами в атеросклеротическом поражении и играет определяющую роль в дифференциации Т-клеток в провоспалительный фенотип ТЫ. Его наличие в зонах поражения проявляется преимущественной экспрессией цитокинов 1РК-у и ИЛ-2, но не ИЛ-4 и ИЛ-10, характерной для ТЬ2-клеток.

Вьючение иммунного компонента в атерогенез в подавляющей степени обусловлено тем, что окисленные ЛПНП приобретают Аномальные аутоантигенные свойства. Они захватываются макрос})агамИ1 процессируются и презентируются ими Т-клеткамполной активации которых необходим костимуляторный нал; его роль играет ИЛ-12. Экзогенное введение ИЛ-12 мышам с дефицитом апоЕ стимулирует вовлечение в ответ Тп1-клеток с усиленной продукцией ими 1Р1Ч-у, что ускоряет продукцию антител к окисленным ЛПНП и обусловливает прогрессирование атеросклероза. Это подтверждается тем, что у мышей с сочетанным отсутствием как апоЕ, так и рецепторов 1РМ-у прогрессирование атеросклеротического процесса существенно замедлено, а при трансплантации сердца генетическое отсутствие продукции 1РК-у предупреждает развитие посттрансплантационного коронарного атеросклероза [95]. Поэтому блокада функции ИЛ-12 или смещение баланса ТЫ/ТЬ2 в сторону ТЪ2 - противовоспалительного фенотипа Т-лимфоцитов — могут являться потенциально возможными путями предупреждения прогрессирования атеросклероза [152].

Регуляция иммунного ответа осуществляется путем конкурентных отношений между двумя типами Т-хелеров. ТЫ-клетки продуцируют провоспалительные цитокины и определяют клеточно-медиируемый иммунитет, тогда как цитокины, продуцируемые ТЬ2-клетками, определяют гуморальный иммунитет. ИЛ-10, ТЬ2-ассоциированный цитокин, обладает иммуномодулирующими свойствами, прежде всего способностью угнетать ТЫ-клетки, функцию макрофагов, продукцию провоспалительных цитокинов. Этот эффект связан со способностью ИЛ-10 предупреждать истощение 1кВа и активацию КР-кВ. Глубокая иммуносупрессия, продуцируемая ИЛ-10, эффективна в случаях отторжения пересаженных органов, иммунокомплексных заболеваний и сепсиса. Показано, что трансфекция рекомбинантного человеческого ИЛ-10 в сердце крысы с экспериментально моделированным вирусным миокардитом уменьшает поражение миокарда, продукцию ФНО-а и ИЛ-2, экспрессию 1МО5, несмотря на то, что она не влияет на репликацию вируса. С другой стороны, применение в этих условиях ИЛ-12 и 1Р1Ч-у также уменьшает выраженность поражения миокарда и смертность, прежде всего, за счет предупреждения репликации вируса [168].

Участие 1Р1Ч-у в атерогенезе определяется как его провоспалительным действием типа активации макрофагов с индукцией 1КОЗ, секреции цитокинов и протеаз, экспрессии МНС II, так и уменьшением секреции апоЕ, стимуляцией образования из макрофаговпенистых клеток. Установлено, что инкубация макрофагов с 1РН-у сопровождается более чем двукратным возрастанием экспрессии и активности АХАТ, пропорционально усиленным образованием эфиров ХС, ослаблением оттока ХС, медиируемого ЛПВП. Поэтому у мышей с генетическим отсутствием апоЕ уменьшение продукции 1РМ-у сопровождается значительным замедлением накопления липидов в стенке сосудов [207].

Центральную роль в определении спектра цитокинов крови, активности иммунного ответа, прогрессировании атеросклероза и повышении нестабильности атеросклеротической бляшки играет ИЛ-18, в развитии ответа ТЫ-лимфоцитов он действует сочетанно с ИЛ-12. Экспрессия ИЛ-18 сочетается с возрастанием продукции 1Р1Ч-у Т-лимфоцитами и естественными киллерами (МК), и потому его действие угнетено у мышей с генетическим отсутствием 1РМ-у. Подавление продукции ИЛ-18 замедляет прогрессирование атеросклероза и повышает стабильность атеросклеротической бляшки. В проспективном исследовании 1229 пациентов с документированной ИБС в течение 3,9 года исходная концентрация ИЛ-18 у 95 больных с летальным исходом была достоверно более высокой (на 20 %), чем у выживших, — соответственно 68,4 и 58,7 пг/мл. При этом в каждом последовательном квартиле содержания ИЛ-18 отмечали достоверное возрастание риска летального исхода, и его отношение в верхнем и нижнем квартилях составляло 3,3.

Аналогичные данные были получены в проспективном эпидемиологическом исследовании, включавшем 10 600 здоровых мужчин в возрасте 50—59 лет. По результатам наблюдения в течение 5 лет была установлена прямая зависимость между содержанием в плазме ИЛ-18 и риском развития коронарных событий. У пациентов с острыми нарушениями коронарного кровообращения уровень ИЛ-18 был достоверно выше (на 11 %) и явился предиктором риска острых коронарных событий, независимым от липидных факторов и других признаков острого воспаления [21].

Инфильтрация интимы артерий Т-лимфоцитами и моноцитами отмечается на наиболее ранних стадиях развития атеросклероза, что свидетельствует о существенном значении клеточного иммунного ответа в атерогенезе [98]. Это обусловлено экспрессией на эндотелии под действием окисленных ЛПНП молекул адгезии и хемоаттрактантов, которые являются иммуноспеци Между моноцитами и Т-клетками в стенке сосуда устанавли­вается четкое взаимодействие, и моноциты играют ключевую роль в изменениях функции Т-клеток. Под действием окисленных ЛПНП Т-лимфоциты в отсутствие моноцитов подвергаются апо-птозу, тогда как в их присутствии окисленные ЛПНП стимулируют выраженную Т-клеточную пролиферацию. Аналогичная реакция возникает при взаимодействии Т-лимфоцитов и моноцитов, предварительно «примированных» окисленными ЛПНП. Предполагается, что медиатором этой реакции является ИЛ-1, который высвобождается моноцитами под влиянием окисленных ЛПНП.

Цитокины, высвобождаемые Т-лимфоцитами, являются ключевыми регуляторами хронического воспалительного процесса при атеросклерозе. В частности, Т-лимфоциты, изолированные из атеросклеротической бляшки сонной артерии, высвобождают ИЛ-3, физиологическое действие которого заключается в способности вызывать миграцию и пролиферацию ГМК, эндотелиоцитов, а также неоваскуляризацию.

Из всех классов лимфоцитов в атеросклеротической бляшке доминирующим является класс СО4+Т-клеток, который подразделяется на 3 подкласса, характеризующихся различным спектром секретируемых цитокинов и, следовательно, различным функциональным назначением. Наивные или ТЬО СО4+ клетки еще не встречались со специфическим антигеном, и они отвечают на презентацию антигена секрецией аутокринного фактора роста, ИЛ-2 и пролиферацией. Затем ТЬО-клетки дифференцируются в ТЫ либо в ТЬ2, регулирующие соответственно клеточный и гу­моральный иммунитет. Первые секретируют воспалительные ци-токины - 1РМ-у, ФНО-а и ИЛ-2. Это приводит к активации макрофагов с последующей секрецией провоспалительных цитокинов типа ИЛ-1 и ФНО-а, а также к экспрессии молекул адгезии клетками различного типа. Напротив, Тп2-клетки секретируют фактор, активирующий В-клетки, ИЛ-3 и ИЛ-5, регулирующие гемопоэз, ИЛ-10 и ИЛ-13, ответственные за секрецию цитокинов. Основной функцией Тп2-клеток является регуляция дифференциации В-клеток и продукции антител; они также стимулируют дифференциацию тучных клеток, 1§Е-зависимые ответы и угнетают воспаление. Помимо этого, в атеросклеротической бляшке обнаруживают ИЛ-1, продуцируемый макрофагами и эндотелиоцитами, СМ-С8Р - цитокин, стимулирующий дифференциацию макрофагов, хемокин ИЛ-8, что свидетельствует о рекрутировании и накоплении в бляшке моноцитов [114].

В ряде исследований показано, что дифференциация СО4+ клеток в фенотипы ТЫ или Тп2 регулируется специфическими цитокинами. Так, ИЛ-2, продукт стимулированных макрофагов, индуцирует образование фенотипа ТЫ, тогда как другой макрофагальный цитокин, ИЛ-10, угнетает этот путь и способствует дифференциации по типу ТН2. Пути ТЫ и ТЬ2 осуществляют взаимный контроль путем продукции цитокинов (соответственно 1РМ-у и ИЛ-10), которые угнетают альтернативный путь. В развитой атеросклеротической бляшке наиболее часто обнаруживаются провоспалительные цитокины ТЫ-клеток (ИЛ-2 и 1РМ-у), тогда как ИЛ-4 и ИЛ-5 выявляются значительно реже. Однако если уровень ХС в крови достигает высоких цифр и резко возрастает содержание антигена в виде модифицированных ЛП, то проис­ходит сдвиг баланса в сторону ТЬ2 с развитием гуморального от­вета.

Выраженное противовоспалительное и антиатерогенное действие ИЛ-10 подтверждено в исследованиях, проведенных на мышах с генетическим отсутствием В,Е-рецепторов, содержащихся на атерогенной диете. Части животным пересаживали костный мозг трансгенных мышей с гиперпродукцией ИЛ-10, что приводило к сдвигу в сторону фенотипа ТЬ2 с увеличением продукции ИЛ-10, уменьшением - ШР-у и снижением активности воспаления. Эти изменения сочетались с уменьшением накопления в аорте ХС и продуктов окисления фосфолипидов соответственно на 50 и 80 %, уменьшением площади поражения аорты на 47 % и размера некротического ядра на 80 %, независимо от содержания липидов и ЛП в плазме, по сравнению с мышами контрольной группы, у которых наблюдали преобладание фенотипа ТЫ и высокую активность воспалительного процесса [212]

В последние годы стало общепризнанным, что окислительная модификация ЛПНП с приобретением аутоантигенных свойств является одним из ведущих механизмов патогенеза атеросклероза. В нормальных условиях содержание в плазме окисленных ЛПНП очень невелико и в среднем не превышает 0,1-0,2 % всех апоВ-содержащих ЛП. Минимально окисленные ЛПНП характеризуютувеличенным содержанием ЛФХ и окисленного фосфатидилхо-лина, более интенсивно окисленные - модификацией апоВ.

Тем не менее, вопрос о роли иммунного воспаления в патогенезе атеросклероза остается дискуссионным. Хотя в крови больных с ИБС обнаруживают значительное содержание антител к окисленным ЛПНП, окончательно не установлено, оказывают они про- или антиатерогенный эффект. С одной стороны, неоднократно показано, что у животных, иммунизированных чужеродным антигеном, а также в условиях отторжения трансплантата происходит ускоренное развитие атеросклероза, и высокий титр в крови антител к окисленным ЛПНП является прогностическим признаком его прогрессирования. Помимо этого, окисленные ЛПНП способствуют активации Т-клеток в атеросклеротической бляшке, а антитела к окисленным ЛПНП обнаружены как в циркуляции, так и непосредственно в бляшке, что свидетельствует о наличии как гуморального, так и клеточного иммунного ответа. Установлено также, что применение рапамицина - антибиотика, обладающего иммуносупрессивными свойствами, предупреждает ускоренное развитие атеросклероза в сосудах пересаженного сер­дца, значительно ослабляет миграцию, пролиферацию ГМК и развитие рестеноза при проведении ангиопластики и имплантации стента [165].

Показано также, что активация иммунной системы путем внут­ривенного введения кроликам, содержащимся на атерогенной диете, ЛПС в дозе 1,25-2,5 мкг 1 раз в неделю сопровождалась через 8 нед трехкратным усилением поражения аорты [153]. На этом основании было сделано заключение, что активация иммунной системы и высокий титр антител к окисленным ЛПНП способствуют развитию воспаления и ускоряют атерогенез [154].

Неоднократно показано также, что иммунодефицит (отсутствие как В-, так и Т-клеток) задерживает развитие атеросклероза, тогда как активация СВ4+ Т-клеток способствует его ускоренному прогрессированию. У иммунодефицитных мышей с отсутствием апоЕ площадь липидных поражения аорты была умень­шена на 73 %, а введение им СО4+ Т-клеток нормальных мышей вызывало увеличение площади поражения на 164%. Это сочеталось с инфильтрацией введенных Т-клеток в повреждение, по­вышением уровня циркулирующего 1РМ-у. У животных с генетическим отсутствием как апоЕ, так и рецепторов 1РМ-у также отмечается замедление атеросклеротического сосудистого поражения, и это означает, что 1РМ-у является одним из важнейших проатерогенных факторов иммунной природы [304].

С другой стороны, неоднократно было отмечено, что иммунизация кроликов как с генетической, так и алиментарной ГХЕ гомологичными окисленными ЛПНП или ЛП, модифицированными МДА, приводящая к резкому возрастанию титра 1§О, сопровождается существенным замедлением формирования атеросклеротической бляшки. Наличие после иммунизации 1§С-антител указывало на участие Т-лимфоцитов в запуске В-клеточного ответа [1981. При этом содержание в крови антител к модифи­цированным ЛПНП четко коррелировало с уменьшением выраженности поражения, что свидетельствовало о защитном характере гуморального иммунного ответа в раннюю стадию развития атеросклероза, основанном на удалении окисленных ЛПНП из крови с участием антител. Об этом свидетельствуют данные и других исследований, в которых была установлена обратная зави­симость между содержанием в крови больных с ИБС окисленных ЛПНП и титром антител к ним, а также между титром антител к окисленным ЛПНП и количеством содержащих их циркулирующих иммунных комплексов. Помимо этого, в ряде работ было установлено, что у лиц с ГХЕ титр антител к окисленным ЛПНП снижен, а между ТИМ сонной артерии и титром антител к ЛПНП, окисленным и модифицированным МДА, отмечают обратную зависимость [118].

В исследованиях на мышах с генетическим отсутствием апоЕ показано, что иммунизация гомологичным гомогенатом атеросклеротической бляшки или гомологичными ЛПНП, модифицированными МДА, сопровождается возрастанием титра антител 1§С, снижением уровня ХС в сыворотке и уменьшением выраженности атеросклеротического поражения. Помимо этого, примерно до 10 % Т-клеток, выделяемых из атеросклеротической бляшки, специфически реагировали с окисленными ЛПНП, что означает участие в качестве защитных антиатеросклеротических механизмов как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций на окисленные ЛПНП.

Результаты ряда других исследований также свидетельствуют о защитном антиатерогенном характере клеточно-медиируемых иммунных реакций в условиях ГХЕ и при повреждении стенки артерии. Так, генетическая разновидность мышей и крыс с дефицитом Т-клеток характеризуется повышенной воспроизводимостью осклероза, а угнетение функции Т-клеток циклоспорином А их удаление с помощью моноклональных антител у мышей и оликов как с ГХЕ, так и с нормальным содержанием ХС в крови способствует выраженному развитию неоинтимы после поврежде­ния стенки сосуда. Об этом свидетельствует и тенденция к ускорен­ному развитию атеросклероза при содержании на атерогеннои диете мышей с генетическим дефицитом цитолитических Т-клеток, сочетающимся с нарушением активности естественных Т-киллеров. Предполагают, что возможность иммунизации предупреждать ремоделирование стенки сосуда и образование атеросклеротической бляшки в значительной степени определяется клеточным звеном иммунного ответа на модифицированные ЛПНП [198]. Угнетение Т-лимфоцитов в этих условиях циклоспорином А значительно ускоряло развитие атеросклероза без влияния на титр антител к окисленным ЛПНП. По-видимому, активация клеточного иммунного ответа способствует ускоренному удалению окисленных ЛПНП из интимы и ограничению воспалительной реакции. Помимо этого, 1РМ-у, высвобождаемый Т-клетками, подавляет пролиферацию ГМК.

Замедление прогрессирования атеросклероза у животных с генетическим отсутствием апоЕ или В,Е-рецепторов после иммунизации окисленными ЛПНП может определяться тем, что моно-клональные антитела связывают эпитопы модифицированных ЛПНП, которые являются лигандами скевенджер-рецепторов. В результате они блокируют захват окисленных ЛПНП макрофагами и оказывают антиатерогенное действие, предупреждая появление пенистых клеток [243].

Сложный характер участия иммунного ответа в патогенезе атеросклероза отчетливо проявился при исследовании 529 пациентов, которым была выполнена коронароангиография. Титр антител 1§О к окисленным ЛПНП практически не отличался в группах пациентов с отсутствием или наличием ИБС, с различной выраженностью стеноза. Не было также установлено отличий в группах пациентов с наличием и отсутствием ОКС [231]. В других исследованиях было установлено как повышение титра антител к окисленным ЛПНП у пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом, особенно у лиц с нестабильной стенокардией и острым ИМ, так и наличие обратной зависимости между титром антител к окисленным ЛПНП и содержанием общего ХС в сывороткеНаличие обратной зависимости между содержанием окисленных ЛПНП и титром антител к ним в крови больных с ИБС означает, что антитела к окисленным ЛПНП способствуют их удалению из крови путем связывания и образования иммунных комплексов. Однако результаты этого процесса могут иметь двойственный характер: на фоне избытка антител образуются крупные иммунные комплексы, которые абсорбируются на поверхности эритроцитов и быстро элиминируются из крови, обладают слабим провоспалительным действием, не активируют систему комплемента, и потому конечный эффект будет антиатерогенным. Однако при избытке антигена, то есть окисленных ЛПНП, происходит усиленное образование мелких и средних иммунных комплексов, которые активируют макрофаги, фиксируются на эндотелии и активируют систему комплемента с развитием локального воспаления и повреждением эндотелиоцитов [246].

Двойственный характер влияния иммунной системы на развитие экспериментального атеросклероза и пострансплантацион-ной васкулопатии установлен и при определении роли Т-лимфо-цитов и СВ40-сигнальной системы в развитии иммунного воспаления и утолщения интимы в условиях ГХЕ и после поврежде­ния стенки артерии. Иммунный медиатор - лиганд СО40Ь - и его рецептор СВ40 локализуются на клетках, вовлекаемых в им­мунный ответ (Т- и В-лимфоциты, моноциты), а также на фибробластах, эндотелиоцитах, сосудистых ГМК. Взаимодействие СВ40 с СВ40Ь сочетается с активацией Т- и В-клеток, экспрессией цитокинов, хемокинов, ММРз, ТФ, молекул адгезии лейкоцитоз и вызывает развитие иммунно-воспалительной реакции. Поэтому угнетение СО40-СВ40Ь-сигнальной системы предупреждает развитие воспаления в стенке сосуда, а применение антител к СО40Ь у кроликов с ГХЕ сопровождается угнетением апоп-тоза ГМК в атеросклеротической бляшке, который запускается активацией СО40, возрастанием содержания коллагена в бляшке и способствует ее стабилизации.

В то же время, устранение Т-лимфоцитов, как и отсутствие взаимодействия СО40-СО40Ц приводят к значительной стимуляции развития неоинтимы в ответ на повреждение. Показано, что У крыс с отсутствием СВ40Ь наложение манжеты на сонную артерию сопровождалось в 3 раза более выраженным утолщением стенки, чем у нормальных животных. Выраженность ответа была аначогичной таковой у мышей с истощением пула Т-клеток пу введения антител к СО4 и СО8. Введение мышам с отсутстви-ГО40Ь клеток нормальной селезенки уменьшало выраженность 6 ета до уровня, отмечаемого у нормальных животных. Эти данные свидетельствуют о том, что Т-лимфоциты оказывают угнетающее действие на развитие неоинтимы в ответ на повреждение, и Ср40-сигнальный путь играет существенную роль в этом ответе. Механизм увеличения интенсивности образования интимы у мышей с отсутствием СО40Ь остается неясным. Возможной причиной является то, что в подобных условиях не происходит активация Т-клеток и макрофагов и, соответственно, не увеличивается продукция 1РМ-у, ИЛ-6, ИЛ-8. Так как для 1РМ-у характерно угнетающее действие на пролиферацию и дедифференциацию ГМК, то эффект отсутствия СО40Ь может быть объяснен угнетением продукции 1РМ-у.

Неоднозначная роль иммунной системы в атеросклеротичес-ком поражении стенки сосуда показана в исследованиях, проведенных на мышах. Установлено, что угнетение иммунного ответа, как и дефицит Т-лимфоцитов, сочеталось с замедленным развитием атеросклеротического поражения аорты при содержании животных на атерогенной диете, но приводило к увеличению количества пролиферирующих клеток в неоинтиме и ее массы при баллонном повреждении сонной артерии. Защитный эффект Т-лимфоцитов при повреждении стенки сосуда может объясняться высвобождением 1РМ-у, угнетающего пролиферацию клеточных элементов интимы, тогда как преобладание В-клеточного ответа в условиях атерогенной диеты способствует повреждению стенки и усиливает гиперпластическую реакцию [305].

Хотя участие аутоиммунного фактора в патогенезе атеросклероза является общепризнанным, пока остается неясным, являются ли модифицированные ЛП единственным аутоантигеном. Другим кандидатом на эту роль являются «белки температурного шока» (Н5?8) - внутриклеточные белки, которые экспрессируются практически всеми клетками организма в различных стрессорных ситуациях, включая гипертермию, механические воздействия, ишемию, инфекцию, стимуляцию оксидантами и хемокинами. С помощью этих белков осуществляется защита клеток от подобных повреждающих воздействий, но при гиперпродукции в различных стрессорных условиях они могут презентироваться на клеточной мембране, стимулируя аутоиммунный от­вет.

В нормальных условиях один из представителей этого семейства внутриклеточных белков — Н8Р60 — экспрессируется в митохондриях. Он обладает свойствами мощного иммуногена, ц инфицирование бактериями сопряжено со значительной реактивностью лимфоцитов к бактериальному Н5Р60 [156]. Т-лимфоци-ты, иммунизированные бактериальным Н8Р60, склонны к перекрестной реакции с человеческим Н8Р60, который экспрессируется на поверхности эндотелиоцитов в условиях механического стресса, и предполагают, что это может лежать в основе инициации атеросклероза [292]. В частности, при исследовании 141 юноши 17-18 лет установлена четкая прямая зависимость увеличения ТИМ сонной и бедренной артерий от титра антител к человеческому или микобактериальному Н8Р60. Значимость этого фактора возрастала при сочетании с высоким диастолическим АД, курением, низким уровнем ХС ЛПВП. При этих условиях повышенные значения ТИМ наблюдали у 60 % пациентов [142].

Уменьшение содержания Н8Р60 в митохондриях происходит при гипоксии/реоксигенации, при резком уменьшении продукции и содержания АТФ и приводит к апоптозу клетки. При этом Н8Р60 перемещается на клеточную мембрану, что и лежит в ос­нове развития аутоиммунной реакции. Характерно, что в этих условиях содержание Н8Р72 возрастает на 80—100 % [95].

Хотя биологическая роль Н8Р8 заключается в защите клеток от повреждения, вызванного стрессорными факторами, они принимают участие в генезе различных патологических процессов, и в зонах атеросклеротического поражения обнаруживается усиленная экспрессия Н8Рк. Факторы риска развития атеросклероза -инфекции, окисленные ЛПНП, оксидантный и биомеханический стрессы, артериальная гипертензия - вызывают гиперэкспрессию НЗРк в эндотелиоцитах, макрофагах, ГМК. В нормальных условиях они локализуются внутриклеточно, но обнаружи­ваются и в крови в растворенной форме (зН8?8) в концентрации, коррелирующей с выраженностью патологического процесса. зН8Р§ специфически связываются с 1о11-Ше рецепторами (ТЬК4) на макрофагах, приводя к усиленной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах. Эти ответы медиируются активацией фактора КР-кВ. Н8Р§ могут также играть роль аутоантигена: у пациентов с атеросклерозом в крови отмечается повышенный титр аутоантител к Н8Р8, а в атеросклеротической бляшке - специфичные к ним Т-лимфоциты. ЭтиРяд бактерий также содержит Н8Рк; их продуцируют, прежде всего, микробные возбудители типа СЫатШа рпеитотае, которые реплицируются внутриклеточно, и антитела к которым отмечают у 50—80 % всего взрослого населения. Поэтому высокий титр антител к микобактериальному Н8Р65 у лиц с атеросклерозом, как правило, четко коррелирует с наличием сероположительности к СЫатШа рпеитотае. В пораженных атеросклерозом сонных артериях человека хламидиальные Н8Р§ обнаруживали у 50 % пациентов; у 77 % из них они локализовались в макрофагах атеросклеротической бляшки. При исследовании 405 пациентов с ИБС установлено, что одновременное наличие антител к Н8Р8 и СЫатШа рпеитотае сочеталось с резким (в среднем в 82 раза) возрастанием риска развития ИБС.

Между Н8Рз бактерий и людей возможна перекрестная иммунная реакция. Поэтому антитела к Н8Р могут возникать как при повреждении собственных клеток с последующим аутоиммунным повреждением стенки сосуда, так и при микробактериальной инфекции. Показано, что уровень антител к Н8Р65 достоверно повышен у значительного числа лиц с явлениями атеросклеротического поражения венечных и сонных артерий даже без клинических симптомов системного воспаления, а иммунизация нормальных кроликов Н8Р65 индуцирует развитие атеросклеротических изменений. В исследовании динамики атеросклеротического поражения сонных артерий с интервалом в 5 лет уровень антител к Н8Р65 отчетливо коррелировал с толщинойинтимы, титром антител к Л ПС, бактериальными факторами, маркерами воспаления. Кроме того, в зоне атеросклеротического поражения закономерно выявляли цитотоксические Т-клетки, специфичные к Н5Р60/65 [69].

Помимо способности вызывать аутоиммунный ответ, Н8Р$ обладают цитокиноподобной активностью и индуцируют продукцию ФНО-а и ММР в макрофагах, а также экспрессию Е-селектина, молекул адгезии 1САМ-1 и УСАМ-1 и продукцию ИЛ-6 в клетках эндотелия, приводя к развитию воспалительной реакции [144].

Особое значение в семействе ШР§ принадлежит Н5Р47, так как он специфически связывается с молекулами проколлагена в эндоплазматическом ретикулуме и принимает участие в их процессинге и секреции. На модели нефросклероза показано, что синтез коллагена прямо коррелирует с экспрессией Н8Р47. После баллонного повреждения сонной артерии крысы высокий уровень экспрессии Н5Р47 отмечался уже в конце первых суток и поддерживался на протяжении 7 сут. Эти изменения сочетались с увеличением продукции коллагена ГМК интимы и медии, коррелирующим с уровнем экспрессии Н5Р47. В культуре ГМК аорты человека аналогичная гиперэкспрессия Н8Р47 и коллагена отмечена при действии ФНО-а. Поэтому аутоантитела к Н8Р47 могут принимать существенное участие в процессе дестабилизации бляшки [186].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что воспаление является одним из ведущих компонентов патогенеза атеросклероза и определяет скорость его прогрессирования, характер нарушений обмена липидов и ЛП и выраженность клинических проявлений. Воспаление может иметь первичный системный характер, приводя к нарушению обмена ЛП и появлению их модифицированных атерогенных форм, а может развиваться вторично как ответ на нарушенный метаболизм липидов и ЛП крови. В этом случае воспаление проявляется в большей степени локально и определяет, главным образом, динамику процессов, происходящих в атеросклеротической бляшке, прежде всего ее стабильность и возможность разрушения с развитием ОКС. Клеточные и гуморальные иммунные реакции, возникающие в ответ на атерогенную модификацию ЛП, на определенном этапе имеют защитный характер и способствуют удалению из крови модифицированных ЛП, которые являются как аутоантигенами, так и важшими липидными факторами атерогенеза. Однако при рез-НСм возрастании их содержания в крови иммунное воспаление К пяет защитный характер и приводит к усиленному повреждению и ремоделированию стенки сосуда в результате гибели ее клеточных элементов и разрушения матриксных белков Т-цитотоксическими клетками, лейкоцитами, макрофагами, высвобождаемыми ими медиаторами и компонентами системы комплемента.

Оценить/Добавить комментарий
Имя
Оценка
Комментарии:
Где скачать еще рефератов? Здесь: letsdoit777.blogspot.com
Евгений06:39:55 19 марта 2016
Кто еще хочет зарабатывать от 9000 рублей в день "Чистых Денег"? Узнайте как: business1777.blogspot.com ! Cпециально для студентов!
16:56:47 25 ноября 2015

Работы, похожие на Реферат: Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития

Назад
Меню
Главная
Рефераты
Благодарности
Опрос
Станете ли вы заказывать работу за деньги, если не найдете ее в Интернете?

Да, в любом случае.
Да, но только в случае крайней необходимости.
Возможно, в зависимости от цены.
Нет, напишу его сам.
Нет, забью.



Результаты(151047)
Комментарии (1843)
Copyright © 2005-2016 BestReferat.ru bestreferat@mail.ru       реклама на сайте

Рейтинг@Mail.ru